81103-11-9/長期使用克拉霉素？當心藥物相互作用！

克拉霉素為新型大環內酯類藥物，目前臨床主要應用于幽門螺桿菌感染、非典型病原體等抗感染治療，以上病原菌的抗菌藥物治療方案長達數月。

由于克拉霉素為肝藥酶細胞色素P450 3A4（CYP3A4）的強抑制劑，因此在長期抗感染治療過程中，克拉霉素可通過抑制CYP3A4使通過該途經代謝的藥物如苯二氮?類藥物代謝減弱[1]，從而導致后者血藥濃度升高產生不良反應。

本文通過對克拉霉素與臨床常用藥物可能產生的相互作用進行文獻回顧，以期保證長期使用克拉霉素患者的用藥安全。

1.HMG-CoA還原酶抑制劑

HMG-CoA還原酶抑制劑是臨床常用的調節血脂藥物，冠心病等患者常需長期使用，克拉霉素可提高HMG-CoA還原酶抑制劑的血漿濃度達數倍，從而導致后者活性顯著升高。

目前已有案例報道辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀與克拉霉素同時使用可能會引起橫紋肌溶解[2-4]，因此當兩者同時使用時，需要權衡利弊。

若需同時使用，則考慮降低HMG-CoA還原酶抑制劑的劑量，例如阿托伐他汀與克拉霉素聯合使用劑量不超過20mg/d，或可使用氟伐他汀、瑞舒伐他汀等不經過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑。

2.糖皮質激素

布地奈德在COPD患者長期應用中發揮重要作用，與CYP3A4強抑制劑克拉霉素同時使用，可顯著提高布地奈德的全身生物利用度，導致明顯的腎上腺功能抑制風險[5]。

若需吸入皮質類固醇，可選用親脂性較差、作用時間較短，同時對CYP3A4依賴性較小的倍氯米松等，或者盡可能地增大兩藥的使用間隔，同時調整布地奈德最低有效劑量。

除布地奈德外，也有案例報道潑尼松和克拉霉素同時使用導致精神躁狂的發生[6]，考慮可能由于克拉霉素升高潑尼松的濃度導致。

3.抗凝藥物

克拉霉素可顯著增強華法林和其他抗凝劑的抗凝作用，相互作用機制尚不明確。

雖然前者為CYP3A4強抑制劑，可抑制華法林R（+）代謝，但總體對外消旋華法林藥代動力學影響似乎不大。

然而一項荷蘭研究顯示：克拉霉素為抗凝藥物門診使用患者過度抗凝的危險因素（INR≥6）,同時也有臨床病例報道，克拉霉素與華法林同時使用出現致命出血[7-9]，因此仍然建議在同時使用這兩種藥物的患者常規監測INR。

除華法林外，克拉霉素也可提高新型抗凝藥物如利伐沙班、阿哌沙班的血藥濃度。

單劑量利伐沙班與克拉霉素500mg每日兩次同時使用，可使利伐沙班峰值血藥濃度（Cmax）和全身暴露量（AUC）分布升高40%和50%[10]，阿哌沙班分別增加1.6倍和1.3倍[11]。

雖然這些變化的臨床意義并未明確，但仍舊建議定期評估患者任何出血的臨床表現，并調整相應抗凝藥物劑量[12]。

4.免疫抑制劑

由于大環內酯類可抑制CYP3A4，同時對腸壁p-糖蛋白外排轉運蛋白的抑制作用，大環內酯類與環孢素聯合使用可顯著提高后者血藥濃度，使環孢素相關的腎毒性和神經毒性的風險增加[13]，兩者同時使用時建議監測環孢素血藥濃度和腎功能，并相應地調整劑量。

克拉霉素與他克莫司合用，可顯著提高后者的口服生物利用度，部分病例報道可使他克莫司血藥濃度水平增加10倍以上[14]，從而引發相關不良反應；同時由于他克莫司可引起濃度依賴性QT間期延長，與克拉霉素這類可延長QT間期的藥物聯用，可能會增加室性心律失常的風險[15]。

5.可引起QT間期延長的藥物

胺碘酮、西沙必利均可引起劑量相關性QT間期延長，克拉霉素也有延長QT間期的作用，當克拉霉素與這些藥物聯合，可增加室性心律失常（包括猝死）風險，若患者存在電解質紊亂（如低血鉀、低血鎂），該風險會進一步升高[16,17]。

一項實驗顯示，大環內酯類藥物加入口服胺碘酮治療方案三天后，患者出現QTc延長（由510ms增加到660ms），QT離散度增加（由58ms增加到140ms），停藥4天后心電圖恢復到基線水平[16]。

另一項對12名健康志愿者的研究中，聯合使用克拉霉素（每天兩次，每次500mg）和西沙必利（每天四次，每次10mg）導致西沙必利濃度增加了三倍，平均QTc比預處理值增加了25ms。對照組西沙必利單藥治療與濃度依賴的QTc升高有關，穩態時QTc升高達6ms[17]。

考慮藥物誘導QT延長的程度取決于涉及藥物及其劑量，因此應避免同時使用，除非預期益處大于風險，同時對有潛在危險因素的患者進行心電監測也是十分必要的。

6.卡馬西平

克拉霉素可提高卡馬西平血藥濃度。

有案例報道，5名服用克拉霉素的患者在同時服用卡馬西平時，即使將后者劑量減少30-40%，但血藥濃度仍然增加，其中3人達到中毒濃度[18]。

因此建議使用卡馬西平的患者換用不影響血藥濃度的大環內酯如阿奇霉素，或者監測卡馬西平水平，避免中毒。

總結

通過CYP3A酶系代謝藥物種類較多，克拉霉素為其強抑制劑，在長療程治療如非結核分枝桿菌治療、幽門螺桿菌治療等過程中，可能會與并用藥物如HMG CoA還原酶抑制劑、糖皮質激素等產生相互作用。

藥師在關注藥物治療作用和不良反應的同時，不應忽視藥物之間的相互作用，并需要對該類患者進行用藥教育，提示可能存在的相互作用。

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