81103-11-9/克拉霉素的說明書

背景及概述^[1][2]

克拉霉索(clarithromycin)是14元環半合成紅霉素衍生物，化學名為6-O-甲基紅霉素，對大多數需氧菌的體外活性與紅霉索相似，對流感嗜血菌和胞內分枝桿菌一鳥分枝桿菌復臺體(MAC)的活顯著強于紅霉素。克拉霉素在體內代謝過程中形成6種代謝產物，其中1 4 羥基克拉霉索具有活性，與克拉霉素聯合呈現協同抗菌作用。

克拉霉索臨床應用的適應證與紅霉素相似，然而在藥物動力學特點和臨床療效上卻顯著優于后者。克拉霉索的特點是對粘膜炎莫拉氏菌、多殺巴斯德氏菌、空腸彎曲菌、結腸彎曲菌和胎兒彎曲菌具有較強活性。幽門螺桿菌的大多數菌株對克拉霉素敏感。克拉霉索對衣原體、枝原體、軍團菌臨床分離株具有強活性。克拉霉索和紅霉素對砂眼衣原體及肺炎衣原體的MIC₉₀分別為0.008和0.06mg/L。

克拉霉素對嗜肺軍團菌的活性也強于紅霉素；對其它軍團菌、渡茲曼軍團菌、杜莫氏軍團菌、麥克達德軍團菌和約旦軍團菌等克拉霉索與14羥基克拉霉素具有擠同抗菌作用。克拉霉索對肺炎枝原體的活性很強(MIC為0.002mg/L)，但對人型枝原體的活性較弱克拉霉素與14一羥基克拉霉素聯臺對立氏立克次氏體、康諾爾立克次氏體、以色列立克次氏體和伯氏考克斯體顯示較強活性克拉霉素在倉鼠梅毒實驗模型中顯示很高療效，具有防護實驗小白鼠發生弓形體病的作用。

結構

規格^[3]

片劑及膠囊劑：每片125mg，250mg

用法用量^[3]

口服，成人每次250mg，12小時1次，嚴重者可增至每次500mg，每日2次，6～14日為一療程；小兒每日10mg～15mg/kg，分2～3次。

適應癥^[3]

由敏感細菌所致的咽炎、扁桃體炎、肺炎、支氣管炎、急性中耳炎、皮膚及軟組織感染。

藥理作用^[1]

1.抗菌作用機制克拉霉素主要通過與敏感細菌核蛋白體的50S亞基結合，

主要抑制肽酰基一IIIA由A1立移向P位，抑制移位酶，阻礙肽鏈延長，抑制敏感細菌蛋白合成，發揮抑菌或殺菌作用。

2. 體外抗菌活性：克拉霉素對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用，對部分革蘭氏陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋球菌、嗜肺軍團菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制作用，此外對支原體也有抑制作用。

藥代動力學^[2]

克拉霉素對酸穩定，口服吸收較紅霉素好，生物利用度為55%。單次口服250和500mg后，2～3h達血藥峰濃度，分別為0.78和2.12mg/L。口服500mg克拉霉素，其活性代謝產物14-羥基克拉霉素的峰濃度為0.65mg/L。克拉霉素和14-羥基克拉霉素的半衰期分別為2.7和4.9h。口服5劑克拉霉素后+血藥達穩態濃度。口服克拉霉素250mg，每日2次.連續10d，體內無明顯藥物蓄積，此時血藥峰濃度維持在最初水平(1mg/L)。

給健康受試者13服克拉霉素250和500mg，測定服藥第1天和第5天的藥物動力學參數顯示，克拉霉素血藥峰濃度與劑量的變化非線性相關。通常認為進食對克拉霉素的生物利用度無明顯影響，但也有報道在胃內存在食物時生物利用度升高與利福布汀同時服用，克拉霉素水平略有降低，這是由于肝酶的誘導作用所致。

此種效應在克拉霉素與利福平同時服用時更為明顯。小兒口服克拉霉素混懸劑吸收良好，3h達血藥峰濃度(4mg/L)。與成人一樣，小兒多次用藥+體內無藥物蓄積+進食不影響其吸收。克拉霉素在組織和體液中分布良好口服250mg，每天2次，4h在組織中達峰濃度，鼻粘膜和扁桃體組織中的藥物濃度分別為8.32和6.47mg/kg。患者口服500mg，連用5劑后，在切除肺組織中克拉霉素和14-羥基克拉霉素的含量分別為54.3和5.12 mg/kg。

在唾液、痰、中耳分泌物和前列腺組織等中的克拉霉素濃度超過其血藥濃度小兒口服克拉霉素混懸劑7.5mg/kg，每天2次(共5次)，中耳分泌物中克拉霉素和14羥基克拉霉素的濃度分別為2.和1.3mg/L，顯著超過其血藥濃度(分別為1.7和0.8mg/L)。

健康成年受試者13服克拉霉素250和500mg，表觀分布容積分別為226和256L，這一指標顯示克拉霉素可在含病原體的感染病灶、巨噬細胞和多形桉白細胞內達到高濃度，在多形核白細胞和巨噬細胞內的藥濃度與血藥峰濃度的比值為別為20～38和>100。42 ～70 克拉霉素與血清蛋白結合克拉霉素幾乎不能通過血腦屏障，腦脊液中的藥物峰濃度不超過血藥峰濃度的1%。

部分克拉霉素在肝臟通過微粒體酶的氧化和水解作用而代謝。其主要代謝產物l4羥基克拉霉素約占全部代謝產物的20%，其它5種代謝產物占60%。原型克拉霉素自尿和糞排泄，分別為15%～l8%和2%～4%，只有在腎排泄功能嚴重障礙時，克拉霉素的排泄才發生障礙。

不良反應^[3]

主要表現為腹瀉、惡心、嘔吐、味覺改變、消化不良、腹痛、頭痛；偶見ALT、AST、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素、BUN、血清肌酐值升高；白細胞減少，凝血酶原時間延長。

藥物相互作用^[3]

本品與麥角胺、卡馬西平、地戈辛、茶堿、三唑侖、環孢霉素、苯妥因等合用可使上述藥物代謝受阻，血藥濃度升高，作用加強。

注意事項^[3]

禁用于孕婦、哺乳期婦女及12歲以下的兒童。

制備^[4]

一種克拉霉素的制備方法，該方法將硫氰酸紅霉素經肟化反應、醚化反應、硅烷化反應、甲基化反應和還原水解反應后得到的克拉霉素甲醇反應液減壓蒸餾出甲醇后，加入有機溶劑A和純化水進行分相，向分相所得的克拉霉素有機相溶液中流加有機酸溶液進行成鹽反應，所得克拉霉素鹽經重結晶、過濾、干燥即可得到克拉霉素。

本發明可實現有效提純，提高產品收率，工藝操作簡便，溶劑單耗少，產品質量可靠，且成鹽后的克拉霉素鹽非常易溶于有機溶劑和水的混合溶劑體系中，無須加熱回流，常溫即可反應。

主要參考資料

[1] 張衛東, 季連姚. 克拉霉素的藥理作用及臨床應用[J]. 黑龍江醫藥, 2005, 18(6): 438-439.

[2] 于守汎. 克拉霉素的特點和臨床應用[J]. 國外醫藥: 抗生素分冊, 2001, 22(3): 113-115.

[3] 口腔臨床藥物手冊

[4] 王東東；沈偉軍；李學兵；鮑晶；張志.一種克拉霉素的制備方法.CN201510797901.2，申請日20151119