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80-58-0/2-溴丁酸的合成方法及其在有機合成中的應用

背景及概述[1]

2-溴丁酸是一種無色油狀液體,一般由溴與丁酸共熱制得,主要用于有機合成,如合成農藥、醫藥中間體等。2-溴丁酸屬于高毒性物質,使用時應嚴格按照有關規定,謹慎操作。

毒理性質[1]

急性經皮毒性(豬):LD50 156mg/kg

2-溴丁酸可能會引起眼睛過敏并導致眼睛發炎,長時間接觸可能會引起結膜炎;

2-溴丁酸可能會引起呼吸道疾病,對肺功能有一定損傷;

2-溴丁酸可能會引起皮膚過敏,導致皮膚紅腫、生成囊泡甚至皮膚剝落。

急救措施[1]

1.吞咽

立即聯絡醫院,及時救治

2.眼睛

若不小心接觸眼睛,應立即拉開眼瞼并用流動的水不斷沖洗眼球,保證沖洗徹底。

3.皮膚

若不小心接觸皮膚和頭發,應立即用大量清水沖洗身體和衣服,并迅速脫去所有被污染的衣物,包括鞋子。

4.吸入

若不小心吸入蒸汽或其燃燒產物,應立刻遠離,并平躺,保持身體溫暖,及時聯系醫生。

合成方法[2][3]

合成方法1:PBr3路線

將正丁酸8.8g(0.1mol)和PBr3 0.4g(0.0015mol)依次加入250mL三口燒瓶中,升溫至100℃,在6.5h內勻速滴加溴18.7g(0.117mol),繼續攪拌8h,待無HBr氣體放出后,將反應物自然冷卻至室溫,靜置分層,取上層液體,減壓蒸餾,收集140℃餾分1.69g,收率為70.0%

合成方法2:PPA路線

在500mL三口燒瓶中依次加人100g(1.136mol)正丁酸和多聚磷酸(PPA)114mL,于110℃冷凝回流1h,4h內勻速滴加溴212.7g(1.329mol),繼續恒溫反應6h。待反應物自然冷卻至室溫后,靜置分層,取上層液體減壓蒸餾,收集140℃餾分,得2-溴丁酸160.3g,收率為84.5%。

應用領域[2][4]

1. 合成2-氨基丁酸

2-氨基丁酸(2-amino-butyric acid)是抑制人體神經信息傳遞的天然氨基酸,也是一種重要的化工原料和醫藥中間體,已廣泛應用于藥物合成,例如抗結核藥物鹽酸乙胺丁醇的合成。由2-溴丁酸合成2-氨基丁酸的工藝流程是:稱取3g(0.018mol)2-溴丁酸溶于60mL無水異丙醇中,室溫下通入干燥氨氣至溶液pH值為8,再加入烏洛托品0.03g,于65℃冷凝回流,并間歇向反應體系通入氨氣以保持溶液pH值為8,TLC跟蹤監測,展開劑為正己烷/乙酸乙酯/冰醋酸,其體積比為5:2:8,6.5h后,TLC顯示2溴丁酸反應完全,再將反應物冷卻至室溫,過濾除去白色固體(溴化銨),將母液減壓蒸干得淡黃色固體,加入無水乙醇重結晶,得白色粉末0.43g,收率為23.2%。

2. 合成左乙拉西坦

左乙拉西坦(Levetiracetam)是由比利時UCB公司研制開發的用于治療局限性及繼發性全身性癲癇的藥物,且不影響其它抗癲癇藥物體內代謝。該藥物可以2-溴丁酸為原料合成得到,反應流程如下圖所示。具體步驟包括:

(1)以2-溴丁酸為原料,經氨解反應后濃縮至干,加入甲醇結晶、烘干,制得2-氨基丁酰胺固體

(2)將2-氨基丁酰胺固體溶解于甲醇,以水楊醛為催化劑,經L-(+)-酒石酸拆分成鹽制得S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸鹽

(3)S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸鹽投入非質子溶劑中,加入無水硫酸鈉、四丁基溴化銨,在堿性條件下,與4-氯丁酰氯反應后過濾,將濾液減壓回收完非質子溶劑后,剩余濾液中加入丙酮重結晶,烘干得左乙拉西坦固體。

2-溴丁酸的合成方法及其在有機合成中的應用

主要參考資料

[1] 2-Bromobutyric acid - Santa Cruz Biotechnology

[2] 奚強, 林丫丫, 王沖, et al. 2-氨基丁酸的合成研究[J]. 武漢工程大學學報, 2007, 29(4):15-17.

[3] Smissman E E. A New Method for a-Bromination of Carboxylic Acids [J]. Journal of the American Chemical Society, 1954, 76(22): 5805 -5807.

[4] 劉文山,王高峰,聞小俊,一種左乙拉西坦的制備方法,CN 201110280361,申請日2011-09-20