79517-01-4 / 奧曲肽的說明書

背景及概述^[1][2]

生長抑素(somatostatin，SST)是1973年首先從下丘腦分離出的一個具有14個氨基酸的肽類激素，是一種抑制多種激素釋放的調節肽，具有五個不同受體亞型，廣泛分布于細胞膜上。其作用方式是通過高親和性的特異G蛋白介導的膜受體調節，可抑制膽囊收縮素刺激胰酶分泌與釋放的功能，抑制胃泌素泌酸，從而抑制胰液、胃液、腸液等多種消化液的分泌。

在1982年，瑞士Sandoz藥廠(現為Novartis Co.)合成了新一代長效型生長抑素類似物醋酸奧曲肽(Octreotide，Sandostatin，SMS201-995，以下簡稱奧曲肽)。它是一個與ST相似，并除去了ST中的6個氨基酸的肽鏈。它可與廣泛存在于中樞神經系統、垂體和胰腺β細胞等處的ST受體結合產生生物學效應，而且抑制生長激素(GH)、胰島素、胰高血糖素、胃酸分泌的能力均比ST強，特異性也較高。

同時，由于1，4位L-氨基酸分別被相應D-氨基酸取代，8位為氨基L醇，故奧曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延長了體內半衰期，t1/2為80-160min，使用時不需連續靜注。因此，奧曲肽除具有ST類似物的抑制功能外，還具有下列特點：(1)對內分泌的抑制作用更強，對生長激素，胰離糖素和胰島素的抑制作用分別是ST的45倍、11倍和1.3倍。(2)半衰期長：皮下注射半衰期為2h。(3)停藥后不發生反跳性高分泌。所以奧曲肽近年來被用于多種疾病的治療，且副作用相對減少，已廣泛應用于消化道腫瘤、上消化道出血、急性胰腺炎、轉移性類癌、肢端肥大癥等病的治療。

用法用量^[3]

注射劑：分別為0.05mg/1ml、0.1mg/1ml、0.5mg/1ml、1.0mg/5ml。1.肢端肥大癥；初始劑量為0.05～0.1mg，作皮下注射，每8～12 小時1次，多數患者的最適劑量為0.2～0.3mg/d，但不能超過1.5mg/d的最大劑量。本品治療1個月后，若GH濃度無下降，臨床癥狀無改善，則應考慮停藥。2.胃腸胰內分泌腫瘤：初始量為0.05mg，作皮下注射，每天1～2 次，然后可根據療效，腫瘤分泌的激素濃度及耐受性，逐漸提高劑量至0.2mg，每天3次。

作用和用途^[3]

研究證明，本品對下列情況有抑制作用：1.由精氨酸、運動以及胰島素性低血糖刺激引起的生長激素(GH)的釋放。2.餐后的胰島素、胰高血糖素、胃泌素、胃腸胰系統其他肽的分泌，以及由精氨酸引起的胰島素和胰高血糖素的分泌。3.由促甲狀腺素釋放激素(TRH)刺激引起的促甲狀腺素的釋放。在肢端肥大癥患者中，本品能降低GH和/或生長素介質C的血漿濃度。本品能明顯減輕大多數患者的臨床癥狀如頭痛、皮膚增厚、軟組織腫脹、多汗、關節痛和感覺異常等。另外本品可使某些垂體大腺瘤的瘤體縮小。在胃腸胰內分泌系統腫瘤患者中，本品可改善臨床病情，減輕多種臨床癥狀。

主要用于經手術、放射治療等治療失敗的肢端肥大癥患者，用以控制癥狀，降低GH及生長素介質C的血濃度。本品也適用于不能或不愿手術的肢端肥大癥患者，以及放射治療尚未生效的間歇患者。用以解除與胃腸胰內分泌腫瘤有關的癥狀。另對類癌瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生長激素釋放因子瘤等有效。

不良反應^[3]

1.由于分泌GH的垂體腫瘤有時可能擴大而引起嚴重的并發癥(如視野缺損)，故應仔細觀察所有患者，若發現腫瘤擴散跡象，則應考慮轉換治療。

2.曾報道有膽石形成，用藥后每隔6～12個月作超聲波檢查。

3.在胰島瘤患者中，由于本品對GH和胰高血糖素分泌大于對胰島素分泌的抑制，故有可能增加低血糖的深度和時間，故給本品后，其胰島素用量可能減少。

4.為延長貯存時間，必須保存在2～8℃，逐日應用者可在室溫下存放達2周。

注意事項^[4]

1）過敏者禁用；

2）孕婦、哺乳期婦女慎用，必須使用時給藥；長期給藥應注意膽結石檢查，對胰島素瘤患者給藥密切觀察情況沒變化；

3）本品可降低環孢素的吸收和延緩西咪替丁的吸收。

制備^[2，5]

方法1：一種制備醋酸奧曲肽的方法，包括如下步驟：

a)以氯甲基樹脂為起始原料，將Boc-Thr(tBu)-OH制備成銫鹽，按照固相合成的方法依次連接具有保護基團的氨基酸，依次為：Boc-Cys(Trt)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Boc-D-Trp-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Phe-OH，獲得保護八肽樹脂，其間依次用HCl/異丙醇脫去Boc-保護基團，用DIC、HOBT為縮合劑進行接肽反應；

b)用鈀碳/氫氣還原，同時將肽鏈切落，獲得還原型奧曲肽；

c)在pH7.8-9的條件下通空氣使二硫鍵成環，獲得奧曲肽粗品；

d)奧曲肽粗品經C18柱分離純化，制得醋酸奧曲肽精品。

方法2：一種奧曲肽工業化生產的合成方法，依次包括以下步驟：

第一步，以氨甲基樹脂為起始樹脂，將原料Fmoc-Thr-x利用縮合試劑HOBT與DIC偶聯到樹脂上，生成Fmoc-Thr-x- AM Resin，其中，所述氨甲基樹脂的替代度為0.55~0.65 mmol/g，投入的所述Fmoc-Thr-x、HOBT以及DIC的摩爾量均為所需合成的奧曲肽的摩爾量的2~3倍；然后按照順序依次將氨基酸Cys、Thr、Lys、D-Trp、Phe、Cys、D-Phe逐個偶聯到Fmoc-Thr-x- AM Resin上，得到奧曲肽肽樹脂；所述Fmoc-Thr-x的化學結構式為

第二步，向所述奧曲肽肽樹脂中加入裂解液，攪拌均勻裂解2~3h，其中，奧曲肽肽樹脂與裂解液的配比為向每1g奧曲肽肽樹脂中加入10ml裂解液；裂解完成后，過濾，將濾液緩慢加入預先冰凍的無水乙醚中沉降20~40min后離心得到奧曲肽線性粗肽；

第三步，將所述奧曲肽線性粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴或加熱套中加熱2~3h，使得奧曲肽線性粗肽在HPLC圖譜中的峰型單一，其中，所述奧曲肽線性粗肽與TFA/水混合溶液的配比為向每1g奧曲肽線性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的體積百分含量為5‰；

第四步，向所述第三步加熱后的溶解有奧曲肽線性粗肽的TFA/水混合溶液中加入DMSO 后氧化1~1.5h，加入的DMSO的體積占溶解有奧曲肽線性粗肽的TFA/水混合溶液的總體積5~ 8%，然后，HPLC檢測環化終點，純化分離得到奧曲肽精制品。

主要參考資料

[1] 奧曲肽的臨床應用

[2] CN201811215470.4制備醋酸奧曲肽的方法

[3] 臨床常用藥物

[4] 實用處方及非處方藥物大全

[5] CN201610938844.X一種奧曲肽工業化生產的合成方法