78964-85-9 / 磷霉素氨丁三醇的藥理作用

【背景及概述】^[1][2][3]

磷霉素是一種人工合成的抗生素，抗菌譜廣，對臨床常見致病菌如耐青霉素金葡菌、部分耐甲氧西林葡萄球菌等革蘭陽性球菌，以及綠膿桿菌、大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、產氣桿菌、志賀菌屬等革蘭陰性桿菌均具有一定抗菌活性。該藥屬繁殖期殺菌劑，與其他抗生素無交叉耐藥，與多種抗菌藥物聯合應用常呈協同作用，藥物分布廣，能透過血腦屏障，毒性低，不良反應少，與其他抗生素間無明顯交叉過敏。其靜脈制劑雖在臨床應用40余年，但細菌耐藥性并未顯著增加。磷霉素因其結構的不穩定性常以鹽的形式作為藥物治療，其中磷霉素鈉多用于注射給藥但存在局部刺激性，磷霉素鈣多用于口服給藥，但藥物生物利用率低，僅為30％～40％，無法達到應有的藥物血液濃度水平。

磷霉素氨丁三醇(fosfomycin trometamol)是磷霉素和2-氨基-2-羥甲基-1,3丙二醇鹽按1:1組成的混合物，磷霉素是其活性成分。磷霉素氨丁三醇克服了磷霉素金屬鹽的一些缺陷，具有藥效溫和，口服吸收濃度高，作用時間長等優點，是一種更溫和更有效的抗菌藥物，它能直接阻止細菌細胞壁合成所必需的丙酮酸轉移酶的作用，其抗菌譜包括大腸桿菌、痢疾桿菌、枸櫞酸辣桿菌、變形桿菌、沙雷菌、金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌等，適用癥狀主要用于對本品敏的致病菌所引起的下尿路感染，如膀胱炎、尿道炎。

【適應癥】^[4]

磷霉素氨丁三醇用于治療敏感細菌引起的急性單純性下尿路感染（如：急性膀胱炎、慢性膀胱炎急性發作、急性尿道膀胱綜合征、非特異性尿道炎，孕期無癥狀的菌尿癥，手術后的尿路感染）和預防外科手術中尿路感染及經尿路診斷手法引起的感染。

【規格】^[4]

散劑：3g，6g（相當于磷霉素3g）。

【用法用量】^[4]

成人：單劑量治療，每療程1包(3g活性成分)。

用于預防外科手術及經尿路診療所致的尿路感染，治療通常由2倍的本品(假單胞菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌)劑量組成，初始劑量在術前3小時口服，第二個劑量在術后24小時口服。

本品應在胃排空后口服，最好在睡前排尿后服用。每包加水(50-70ml)或其它無酒精飲料，溶解后即服。

【藥理作用及作用機制】 ^[2]

磷霉素分子結構與磷酸烯醇丙酮酸相似，與丙酮酸-二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺轉移酶不可逆結合，干擾細菌胞壁黏肽合成的第一步，抑制后續反應，從而發揮殺菌作用。本品僅作用于細菌胞壁，人類細胞無此靶位而不受影響，可用于孕婦、兒童和老年患者。體外試驗顯示，磷霉素對大腸埃希菌和奇異變形桿菌有較長的抗生素后效應（3.4至4.7小時）。體外實驗中證實，磷霉素對大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的生物被膜形成具有抑制作用。

【藥代動力學】^[2]

磷霉素氨丁三醇口服后迅速吸收并分解成游離的磷霉素。健康成人口服生物利用度在34%～41%，空腹時為37%，進食后為30%。口服3g磷霉素氨丁三醇(以磷霉素計)，2～2.5小時達到最高血藥濃度(Cmax)22～32mg/L；高脂肪飲食可延長其達峰時間(約4h)，且Cmax稍有降低[(17.6±4.4)mg/L]。本品不與血漿蛋白結合，平均穩態表觀分布容積為(136.1±44.1)L。口服平均半衰期(t1/2)為(5.7±2.8)小時。磷霉素吸收后主要分布在腎臟、膀胱壁、前列腺和精囊腺，其次為心、肺、肝等組織。動物試驗和臨床研究均證明，本品能透過胎盤屏障。與單劑口服2g磷霉素鈣相比，本品平均血藥峰濃度(7mg/L)較高。磷霉素主要以原形經尿液和糞便排出。本品口服的總清除率和腎臟清除率分別為(16.9±3.5) L/h和(6.3±1.7)L/h。一次口服3g，4小時尿液藥物濃度可達峰值，平均為1053～4415mg/L，尿液中磷霉素濃度維持在100mg/L以上的時間可達24～48小時，因此足以抑制泌尿道內的多種致病菌。

特殊生理和病理狀態對本品磷霉素氨丁三醇藥動學參數影響的研究顯示，老年人口服本品后磷霉素隨尿液的排泄與成人相仿，因此無需進行劑量調整。本品藥物代謝動力學也未見性別間的差異。但對于肌酐清除率低于50mL/min的腎功能不全者，磷霉素氨丁三醇Cmax會出現明顯的增高，t1/2也有顯著延長，而24小時尿清除率明顯下降。因此上述患者臨床應用磷霉素氨丁三醇時需調整劑量；對肝功能不全者，目前尚未見本品的相關藥物動力學報道，磷霉素本身可安全用于肝功能不全患者。

【不良反應】^[2]

至今臨床尚未發現本品相關的嚴重不良反應。磷霉素氨丁三醇最常見的不良反應是胃腸道癥狀，主要為腹瀉、惡心、胃痛、燒心感，此外還有過敏性皮膚反應、皮疹、皮膚瘙癢及乏力等。

【注意事項】^[4]

1. 用餐會影響本品活性化合物的吸收，使血藥、尿藥濃度稍有降低。因此，本品須在餐前、餐后2-3小時，胃排空后服用。

2. 本品含2.2g糖，糖尿病患者應小心使用。本品應置于兒童不宜觸及之處。不要使用包裝盒上標明過期的產品。

3. 本品應置于兒童不宜觸及支出。不要使用包裝盒上標明過期的產品

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[1]

無癥狀菌尿癥與妊娠低體重兒、早產兒有關, 對孕婦作常規小便培養，篩選無癥狀菌尿癥患者，并予適當抗菌治療已被公認，由一于磷霉素氨丁三醇對妊娠期胎兒無影響，故被廣泛用于孕婦的下泌尿道感染和無癥狀菌尿治療。

【藥物相互作用】^[4]

1. 甲氰咪胍甲硝唑可影響本品吸收，應避免同時使用。

2. β-內酰胺類、氨基糖苷類與本品有協同增效作用。

【合成】^[5]

一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，包含如下步驟：

1）制備對甲苯磺酸氨丁三醇鹽：將對甲苯磺酸一水合物與氨丁三醇溶解于無水醇溶液A中，加熱至25～80℃，攪拌至澄清透明，以5－10℃/h的速率降溫至－10～10℃，然后保溫反應0.5～1.5h，離心分離得到固形物，并用無水醇溶液A洗滌固形物，得到對甲苯磺酸氨丁三醇鹽濕品，將對甲苯磺酸氨丁三醇鹽濕品在60～80℃條件下真空干燥，得到不含結晶水的對甲苯磺酸氨丁三醇鹽；

2）制備磷霉素氨丁三醇粗品：將對甲苯磺酸氨丁三醇鹽溶解于無水醇溶液B中，加熱至40～70℃攪拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺鹽一水合物，攪拌均勻，以5～10℃/h的速率降溫至0℃，保溫攪拌反應1h，離心過濾得到固形物，并用無水醇溶液B洗滌固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

3）精制磷霉素氨丁三醇：將磷霉素氨丁三醇粗品用無水醇溶液C溶解，過濾并降溫至35～50℃，添加磷霉素氨丁三醇晶種，保溫0.5－2h，然后以1℃/6分鐘的速率降溫至－10～0℃，攪拌1h，離心分離得到固形物，用無水醇溶液C洗滌固形物，真空干燥4－6h，得磷霉素氨丁三醇。

【主要參考資料】

[1] 呂曉菊; 喬恩. 磷霉素氨丁三醇及其臨床應用.國外醫藥: 抗生素分冊, 1999, 20.4: 173-175.

[2] 胡輝; 張永信. 磷霉素氨丁三醇的臨床評價.世界臨床藥物, 2007, 28.2: 79-82.

[3] 黃晨, 嚴晶, 丁一剛, & 王超. (2015). 磷霉素鈉制備磷霉素氨丁三醇的工藝研究.重慶醫學,44(5), 678-680.

[4] 磷霉素氨丁三醇說明書

[5] 黃紹智;陳亦文;時孟軍;唐世錠.一種磷霉素氨丁三醇的制備方法. CN201410348128.7，申請日2014-07-22