78964-85-9 / 磷霉素氨丁三醇的應用與副作用

磷霉素為磷酸鹽衍生物，最早在1969年于鏈球菌屬種分離所得，此后很快即可人工合成。磷霉素本身口服吸收效果不好，經人工合成磷霉素氨丁三醇增加口服的生物利用度，該藥于1988年在歐洲上市，1996年在美國上市，主要用于治療非復雜性尿路感染。

作用機制

尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖胺(UDP.GlcNAc)烯醇式丙酮酸轉移酶可催化合成尿苷二磷酸N-乙酰烯醇式丙酮酸葡糖胺，作為肽聚糖形成的中間體。磷霉素通過與尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖(UDP.GlcNAc)烯醇式丙酮酸轉移酶(MurA)結合抑制該酶活性，阻斷細胞壁形成的起始階段產生殺菌作用。

磷霉素對大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎鏈球菌為濃度依賴型殺菌劑，對金黃色葡萄球菌則表現為時間依賴型殺菌劑。同時，磷霉素還具有抗生素后效應。(Nikos Roussos)

藥代動力學特性

磷霉素口服后在小腸吸收，因其容易被消化道中的酸性環境水解，磷霉素鈣鹽的口服生物利用度僅為12—28％，磷霉素氮丁三醇口服吸收后轉化為磷霉素，其口服生物利用度為40％。磷霉素在血中不與蛋白結合。口服3g磷霉素氨丁三醇后血藥峰濃度(Cmax)為22—32mg／L，達峰時間為2-2.5h，清除半衰期為大約2.4-7.3h，曲線下面積(AUC)為大約145—228mg／L，表觀分布容積(Vd)為40一136L。磷霉素幾乎全部通過腎臟通過腎小球濾過以原型排除，未發現有代謝產物。

體外抗菌活性

磷霉素為廣譜抗菌藥物，對需氧革蘭陰性菌如大腸埃希菌、柯氏枸櫞酸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、產氣腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌和粘質沙雷菌具有良好的抗菌活性，對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、草綠色鏈球菌等也有良好抗菌活性。

因跟其他抗菌藥物具有截然不同的作用機制，沒有交叉耐藥性，表現出對許多耐藥菌仍具有很好的抗菌活性。

希臘一項針對多重耐藥革蘭陰性菌研究顯示，30株同時產ESBLs和MBLs的肺炎克雷伯菌對磷霉素1 00％敏感，磷霉素MIC90為32mg/ml。30株產ESBLs銅綠假單胞菌對磷霉素的敏感率為90.0％，MIC90為128mg／ml。(M.E.Falagas)

另一項薈萃研究顯示，多重耐藥腸桿菌科細菌對磷霉素的敏感性超過90％，其中ESBL陽性菌對磷霉索的敏感性也超過90％。(Matthew E Falagas)

對于金黃色葡萄球菌，磷霉素不單對MSSA表現出良好的抗菌活性，對MRSA也具有很好的抗菌活性。奧地利的研究顯示，比較1994年-2006年分離的金黃色葡萄球菌對磷霉素的敏感性，MSSA的敏感性始終保持在90％以上，不同年代分離的MRSA對磷霉素的敏感性為5 1.2％一82.4％，且敏感性與細菌的ST分型有關，而非在逐年下降。(C.Jebelean)

對于萬古霉素耐藥腸球菌，磷霉素也表現出良好的抗菌活性。萬古霉素耐藥糞腸球菌的敏感性為100％，萬古霉素耐藥屎腸球菌的敏感性為98.1％。(Mary Beth Peril)

由于磷霉素氨丁三醇主要用于治療尿路感染，因此，很多學者針對尿路感染分離細菌進行了磷霉素抗菌活性觀察。

韓國一項針對尿路感染患者分離大腸埃希菌的體外敏感性研究顯示，環丙沙星耐藥率為30.3％，阿莫西林克拉維酸耐藥率為32.2％，慶大霉素耐藥率22.8％，復方新諾明的耐藥率為43.0％，磷霉素的耐藥率僅為0.3%。其中環丙沙星耐藥大腸埃希菌對磷霉素的敏感率為100％，ESBL陽性菌株對磷霉素的敏感率也為100％。(Kwan Soo Ko)

瑞士的一頊研究顯示，尿路感染患者分離的ESBL陽性菌對磷霉素的敏感率超過95％，而呋喃坦丁的敏感率為79％。(Stephen P Hawser)

荷蘭2003—2004年從全國非復雜尿路感患者分離出1705株大腸埃希菌，對磷霉素氨丁三醇的敏感率為99.35％，磷霉素氨丁三醇的MIC50和MIC90分別為1mg/ml和4mg/ml，而作為一、二線治療藥物的呋喃妥因和復方新諾明的敏感率分別為98％和77％。

雖然磷霉素臨床應用已經很長時聞，但多年研究顯示，細菌對磷霉素的敏感性變化不大。

西班牙比較了1973年至2002年間不同細菌對磷霉素的敏感性，其中大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、沙門菌屬、粘質沙雷菌對磷霉素的敏感性始終保持在80％以上，上述細菌及腸桿菌屬、克雷伯桿菌屬和銅綠假單胞菌等對磷霉素的敏感性未出現瞬顯改變。(M.Gobernado)說明磷霉素的長期應用未發現耐藥性明顯增加。

臨床應用

每年全球有1億5千萬尿路感染出現，其中90％為非復雜尿路感染，主要病原菌為大腸埃希菌，尿路分離大腸埃希菌對環丙沙星、磺胺類、β—內酰胺類等耐藥率在逐年增加，但磷霉素對大腸埃希菌的敏感率一直保持在99％左右。磷霉素氨丁三酵由于具有可口服使用，藥物主要由原型由尿中排出，尿中濃度很高，因此被廣泛用于治療非復雜尿路感染和反復發作尿路感染的預防。(G.C.Schito)

西班牙一項前瞻性研究中，單次口服3g磷霉素氨丁三醇治療社區獲得性膀胱炎的治愈率為93％，而對照藥組每日三次阿莫西林／克拉維酸，每次劑量為625mg，連續服用5-7天，治愈率為84%。(Rodriguez•Bano J)

烏克蘭一項磷霉素氨丁三醇與安慰劑對照的隨機雙盲研究顯示，6個月內每10天一次口服3g磷霉素氨丁三醇的反復發作尿路感染的患者治療后，首次發作尿路感染的時間為38天，而安慰劑組為6天；一年內磷霉素氨丁三醇組尿路感染的發病率為0.14次／患者，而安慰劑組為2.97次/患者。(Nikolay Rudenko)

由于磷霉素對ESBL陽性革蘭陰性菌的敏感性高，磷霉素氨丁三醇可用于治療ESBL陽性菌造成的尿路感染。

磷霉素氨丁三醇隔日一次，每次3g，共服用三次治療ESBL陽性大腸埃希菌所致尿路感染，所有菌株對環丙沙星和復方新諾明耐藥，臨床有效率和細菌清除率分別為94.3％和78.5％。(Husnu Pllukcu)

經尿道診斷或治療性操作前3小時及操作結束后24小時分別給予3g磷霉素氨丁三醇口服，術后第二天尿路感染的發生率為3．2％，術后第七天尿路感染的發生率為3.6％，明顯低于阿莫西林和頭孢噻肟預防后的尿路感染發生率。(F.di Silverio)

腎功能不全患者需要適當調整劑量。孕婦尿路感染時磷霉素氨丁三醇亦可使用，對于孕期無癥狀菌尿推薦給藥單劑3g磷霉素氨丁三醇日服治療。兒童患者尿路感染時單次用藥2g后5-7天的有效率為86％，給藥4-6周后有效率仍保持在80％以上。(Patel SS)

副作用

磷霉素氨丁三醇的副作用發生率很低，主要為頭痛、腹瀉和惡心等反應，胃腸道的不適很輕微，通常不需要停藥。曾有白細胞減少的報道。

總結

隨著抗菌藥物的長期大量應用，細菌耐藥現象越來越嚴重，磷霉素氯丁三醇獨特的作用機制使得該藥很少與其他抗菌藥物交叉耐藥，長期保持良好的抗菌活性，且安全性良好，是治療尿路感染的良好選擇。