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碘美普爾是由意大利Bracco公司研制開發的一種非離子型X線造影劑，在意大利1993 年5月、在英國1992年12月被批準上市。碘美普爾是在三碘苯環上導入了化學上穩定的親水基的非離子型化合物、易溶于水。與同類型的非離子型X線造影劑(例如碘帕醇、碘佛醇和碘海醇等)相比，在同一濃度下，具有最低的滲透壓及較低的黏度。在合成過程中，由于沒有Cu離子混入，不添加螯合劑（EDTA-2Na-lCa等)因此是安全的。另外，由于滲透壓降低可制成400mg/mL的高濃度制劑。
因此，碘美普爾是近年開發的具有更低黏度、更低滲透壓的非離子型X線造影劑。 由于碘美普爾水溶性很好，滲透壓也低，化學性質也較穩定，能耐受高溫滅菌，可制成注射液供應市場，可廣泛地在血管內應用（適用于血管造影、尿路造影、靜脈造影及造影增強電腦掃描)、蛛網膜下應用（適用于成人及兒童的腰、胸及頸脊髓造影，以及應用于蛛網膜下注射后進行底池電腦掃描)和體腔內應用（關節造影、內窺鏡逆行胰管造影（ERP)、內窺鏡逆行膽管造影及胰管吻合造影（ERLP)，疝造影、子宮輸卵管造影、涎管造影)以及胃腸道檢查等。
關于碘美普爾的合成，歐洲專利EP0公開了其合成方法。
第一種合成方法是以5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸為起始原料，先進行氮甲基化反應，再與氯化亞砜反應得二酰氯，然后與乙酰氧基乙酰氯進行酰化反應，接著與3-氨基-1，2-丙二醇進行酰胺化反應，再用氫氧化鈉進行水解反應，最后用無水乙醇重結晶制得。合成路線見式1 ：
式ι碘美普爾的合成路線
因此該專利提供的合成方法需要改進，應設計一條更合理，成本低，適合工業化生產的合成路線。
本發明的技術方案：一種5-[N_甲基-2-羥乙酰胺基]_N，N’ -雙（2，3_ 二羥基丙基）-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，以5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸為起始原料，依次進行酰氯化反應、氯乙?；磻?、酰胺化反應和羥基化反應制得，反應路線如下。
a)酰氯化反應：
5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸(化合物V)與氯化亞砜進行酰氯化反應，以乙酸乙酯作溶劑，化合物（V):氯化亞砜：乙酸乙酯的摩爾比控制為1:3:19， 在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸溶于乙酸乙酯中，待攪拌均勻后，加入氯化亞砜，然后升溫至5(T80°C，攪拌3飛小時結束反應，減壓下蒸去乙酸乙酯和氯化亞砜后，殘留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶劑，經冰水洗滌，烘干得5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯，即化合物(IV)；
b)氯乙酰化反應：
5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯(化合物IV)與氯乙酰氯進行氯乙酰化反應，以N，N-二甲基乙酰胺作溶劑，化合物（IV)：氯乙酰氯的摩爾比控制為 1:1.5，50°C下將5-甲基氨基_2，4，6-三碘間苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺中，然后降溫至10°C，滴加入氯乙酰氯，滴加完畢后升溫至5(T90°C，攪拌廣3小時結束反應，冷卻至 IO0C，滴加入冰水，過濾，經冰水洗，烘干得5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯，即化合物(III)；
c)酰胺化反應：
用3-氨基-1，2-丙二醇與5- [N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯(化合物III)進行酰胺化反應，以三乙胺為催化劑，化合物(III) ： 3-氨基-1， 2-丙二醇：三乙胺的摩爾比控制為1:2.7:2.7，室溫下將5-例_甲基-2-氯乙酰胺基]-2， 4，6_三碘間苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，然后降溫至10°C，加入3-氨基-1，2-丙二醇和三乙胺，然后加熱至2(T50°C，攪拌8?15小時結束反應，冷至10°C以下后過濾，將濾液在減壓蒸干后，殘留物溶于甲醇中，加入水攪勻，靜置，將析出的固體過濾，水洗，烘干得 5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3-二羥基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即化合物（II)。
d)羥基化反應：
用乙酸鈉與5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3_ 二羥基丙基）_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在水溶液中進行羥基化反應，化合物（II):乙酸鈉的摩爾比控制為1: 3?6，在燒瓶中加入5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3_ 二羥基丙基）-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺和水，待攪拌均勻后，加入乙酸鈉，回流反應M小時后，減壓蒸去溶劑。殘留物用甲醇溶解，過濾，濾液蒸去甲醇，真空干燥得固體，溶于水中，加活性炭，加熱回流30min，過濾。濾液依次通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，再減壓蒸去溶劑，殘余物真空干燥后，經乙醇重結晶，得5-[N-甲基-2-羥乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3- 二羥基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
因此，本發明設計的合成路線反應條件溫和，質量穩定，收率高，成本低，適合于工業化大生產。