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【概述】
頭孢他啶又名復達欣，頭孢塔齊啶，頭孢噻甲羧肟(Fortum，CAZ)。英文名稱ceftazidine，化學名稱(6R,7R)-7-{[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰基]氨基}-2-羧基-8-氧代-5-硫雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓內鹽五水合物，為β-內酰胺類抗生素，屬第三代頭孢菌素。肌內注射或靜脈注射血峰濃度均較高，蛋白結合率低，尿中排出率為82.3%，體內分布廣，組織穿透力較強，腦脊液穿透率為25%，由于其藥代動力學特點和對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌的強大抗菌作用，臨床上廣泛用于重癥感染的治療。臨床上用于革蘭陰性菌的敏感菌株所致的下呼吸道、皮膚和軟組織、骨和關節、胸腔、腹腔、泌尿生殖系以及中樞等部位感染，也用于敗血癥。頭孢他啶（頭孢噻甲羧肟）作為注射用第三代頭孢菌素，其不良反應（發生率為2.5%）主要有皮疹，嗜酸細胞增多，血清氨基轉移酶升高，或療程中發生輕或中度可逆性腎小球過濾降低等情況，個別患者發生溶血性貧血和血小板增多。
【特點】
①與目前臨床應用的頭孢抗菌素相比，對綠膿桿菌的殺滅作用最強。 ②與頭孢唑啉、頭孢呋新、頭孢哌酮、頭孢噻肟等相比，對β-內酰胺酶高度穩定。 ③殺菌力強，抗菌譜廣，具有超廣譜頭孢菌素之稱，對大多數菌種的最低抑制濃度為2-8ug/ml，副作用小。 ④本品不發生代謝，大部分隨尿液排出。適應癥廣，對吸吸道感染，泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚及軟組織感染、耳鼻喉感染、骨與關節感染等都起作用。 ⑤主要用于中度和嚴重感染的病人，是治療革蘭氏陰性菌感染危重病人的首選藥物。頭孢他啶(Ceftazidime)是個臨床評價很高的頭飽菌素，可以代替氨基糖苷類抗生素。
【作用機理】
頭孢類抗生素的生物活性程度和特點,主要取決于其母核第3位和第7位側鏈的化學結構。 頭孢他啶的強抗綠膿桿菌活性系3位側鏈所引入毗陡基氮原子上的正電荷所致。頭孢他啶3位側鏈的氮正離子降低了革蘭氏陽性菌肽聚糖細胞壁的藥物通透性,也是頭孢他啶對葡萄球菌等抗菌活性低的原因之一。頭孢他啶的7位側鏈上的2-氨基噬哇基乙酞氨基基團及一個α-氧代亞氨基特征可防止酶對母核的作用而提高頭孢他啶的穩定性。 頭孢他啶對革藍氏陰性桿菌的抗菌作用與頭孢噻污和頭孢三嗪等之所以相似,是因為它們在7位的酰基上都帶有氨基噻唑基團。所不同的是頭孢他啶在酰基側鏈上以α-羧基-2-丙氧基取代氨噻肟唑類頭孢菌素的甲氧基團,從而使頭孢他啶具有較好的抗綠膿桿菌的作用。
頭孢他啶對細菌的抗菌作用,對于革藍氏陽性球菌主要取決于抗菌藥物與青霉素結合蛋白（PBPs）的親和性高低；對于陰性桿菌則依賴于抗菌藥物能否透過細胞膜并對β-內酰胺酶,特別是對由質粒介導的β-內酰胺酶的穩定性。頭孢他啶對大腸桿菌和綠膿桿菌的PBP-3親和性最高,此外對PBP-1a、1b也有較高的親和力；對金黃色葡萄球菌則主要與PBP-2結合,與PBP-3的親和性較低,而PBP-1、PBP-2和PBP-3被認為是細菌生命所必須的蛋白質。青霉素結合蛋白很可能就是細菌細胞壁上合成粘肽所需要的酶,因此它們被抑制可導致細菌形態改變甚至死亡口。此外,頭孢他啶也較易透過大腸桿菌和綠膿桿菌的細胞膜。頭孢他啶是殺菌藥,通過抑制細菌細胞壁合成酶而發揮作用。由于頭孢他啶在與PBP的親和性、對細胞膜通透性以及對β-內酰胺酶的穩定性三個方面都具有較顯著的特點,因而具有很強的抗菌作用。
【抗菌作用】
頭孢他啶對組織、體液滲透能力強,血漿蛋白結合率低,表觀分布容積值較大,能夠通過血腦屏障,抗菌活性可維持8-12小時,頭孢他啶幾乎全部以非滅活的原形經腎小球濾過排出,尿藥回收率高。頭孢他啶對大腸桿菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細菌和流感桿菌、綠膿桿菌等具有高度抗菌活性,對淋球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、革蘭氏陽性厭氧球菌、梭形桿菌屬、韋容球菌屬均有良好的抗菌作用。但對金黃色葡萄球菌則抑制力弱,對糞鏈球菌無活性,對許多革蘭氏陰性菌和金葡菌產生的β-內酰胺酶穩定,故其對上述革蘭氏陰性桿菌中多重耐藥菌株仍可具有抗菌活性。在各組織及體液如女性生殖器組織、骨、胸膜積液、痰、膽汁、腦脊髓液（發生炎癥的腦膜）、腹膜液、血管外液、淋巴液和羊水中均可達到治療濃度。頭孢他啶主要自腎小球濾過排出,靜脈給藥后內尿中以原形排出給藥量的84-87%,膽汁中排出量少于給藥量的1%。
【制備方法】
1.以7-ACA為起始母核，在三甲基碘硅烷作用下和吡啶反應，得到7-APCA二鹽酸鹽，再與頭孢他啶側鏈酸活性脂反應，得到頭孢他啶叔丁醇，該醇經過水解、精制結晶得到頭孢他啶五水化合物。
2.以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲基芐酯為母核，與碘化鉀反應，得到頭孢他啶中間體7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯，該中間體與吡啶進行親核取代等一系列反應得到頭孢他啶晶體。
3.以7-氨基頭孢烷酸為起始原料、六甲基二硅胺烷為硅烷基化試劑,采用惰性氣體排氨及新的除雜技術,經3位取代反應、7位酰化反應制備頭孢他啶五水合物,最終得到目標產物頭孢他啶。
圖1為方法3中頭孢他啶的合成路線
【臨床應用】
頭孢他啶用于敏感細菌引起的呼吸道感染、肝膽系統感染、腹腔內感染、盆腔感染和其他婦科感染、敗血癥、腦膜炎、皮膚軟組織感染、骨髓炎、復雜性尿路感染等,對于許多危及生命的感染如新生兒、粒細胞減少者、監護者或燒傷病人的感染、骨髓炎及其他抗生素治療無效的感染,頭孢他啶常顯示顯著的治療作用。由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫院內感染以及革蘭陰性桿菌或綠膿桿菌所致中樞神經系統感染尤為適用。
【不良反應】
1.中樞神經不良反應 絕大多數頭孢菌素類藥物在常規劑量下不易透過血腦屏障，當大劑量應用時可能出現中樞神經系統癥狀。其中毒機理為頭孢菌素類藥物可拮抗γ-氨基丁酸（GABA）與其受體結合，從而引起神經毒性反應。大量證據表明，第三代頭孢菌素無論在試驗中還是臨床上，都能引起機體抽搐反應。
2.過敏反應 頭孢他啶在臨床中應用非常廣泛、普遍，應用較安全，偶有發生皮疹等過敏反應，但發生過敏性休克則較少見，目前在使用前一般不要求做皮試。
3.雙硫侖樣反應 雙硫侖樣反應又稱戒酒硫樣反應、雙硫醒樣反應。此反應是用藥后飲酒而發生皮膚潮紅、頭面部腫脹、胸痛、心動過速、眼結膜充血、視物模糊、氣喘、頭暈、低血壓、嘔吐、呼吸困難的一組癥候群。雙硫侖是一種戒酒藥物，其本身不會對機體產生毒副作用，但服用該藥后即使少量飲酒，身體也會出現嚴重不適，從而可達到戒酒目的。經查閱許多藥物與雙硫侖有相似作用，用藥后若飲酒，同樣會導致雙硫侖樣反應。這些藥物有：頭孢菌素類藥物；硝咪唑類藥物如甲哨唑。
4.球結膜水腫 近年來有關頭孢他啶引起球結膜水腫的病例相繼出現，其中發病機制不詳，因此筆者提醒廣大醫生：
（1）青霉素過敏患者慎用頭孢菌素類藥物；
（2）用藥期間一旦出現異常情況，及時處理，以減少不良后果的發生。
5.血尿 藥物性血尿的發生與年齡有關，因兒童腎發育尚未完全，故其發生率較高。此外，藥物性血尿還可見于一過性血藥濃度升高的患者。據相關文獻報道，頭孢菌素類抗生素可致成人或兒童肉眼血尿。頭孢他啶為第三代頭孢菌素類抗生素，兒童每日常用量為0.03～0.1g/kg，分2～3次靜脈滴注。本例患兒一次性予1g頭孢他啶靜脈滴注，可使血藥濃度一過性升高，導致肉眼血尿。由此提示臨床醫生，兒童用藥時除了依據其體重確定給藥劑量外，還須注意單次的用藥量，避免因一過性血藥濃度升高導致血尿。此外，用藥后應嚴密觀察患兒的反應，以便及時發現不良反應并給予對癥處理。
6.其他 頭孢他啶還發現如下不良反應：精神障礙、發熱、天皰瘡。
【主要參考資料】
[1]劉煜婷. 第三代頭孢菌素—頭孢他啶合成工藝研究[D].沈陽藥科大學,2004.
[2]尤玉敏.頭孢他啶毒副作用研究進展(綜述)[J].中國城鄉企業衛生,2009(02):41-42.
[3]孫其軍. 頭孢他啶側鏈酸活性酯生產工藝優化[D].天津大學,2012.
[4]張東亞. 頭孢他啶結晶過程的研究[D].天津大學,2013.