78415-72-2/米力農(nóng)

【背景及概述】^[1][2][3]

磷酸二酯酶(phospho die ster ase ， PDE)抑制藥是近20 余年中發(fā)展起來(lái)的抗心力衰竭藥物， 其作用過(guò)程完全不同于傳統(tǒng)的洋地黃和兒茶酚胺類(lèi)藥物。在治療充血性心力衰竭強(qiáng)心作用的同時(shí)具有擴(kuò)張血管的作用， 在治療充血性心力衰竭方面始終占有一席之地。

米力農(nóng)最早是由美國(guó)Sterling 公司研制開(kāi)發(fā)成功的抗心力衰竭藥物，1987 年首 次在美國(guó)被FDA批準(zhǔn)，1992年在美國(guó)正式上市，隨后相繼在英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、荷蘭、比利時(shí)等 國(guó)上市銷(xiāo)售。米力農(nóng)為磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農(nóng)的衍生物，作用機(jī)理與氨力農(nóng)相同?？诜?靜注均有效，兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用。適用于常規(guī)維持治療無(wú)效的嚴(yán)重充血性 心力衰竭患者的短期治療，療效比氨力農(nóng)(amirinone)強(qiáng)10～30倍，耐受性較好，不良反應(yīng) 少。本品的正性肌力作用主要是通過(guò)抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）濃 度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加。一般認(rèn)為是高效、低毒、非洋地黃、 非擬交感能的強(qiáng)心藥，對(duì)缺血性心臟病、擴(kuò)張型心肌病等所致的嚴(yán)重心衰、肺水腫有顯效， 優(yōu)于多巴胺類(lèi)，不良反應(yīng)少，不增加心率。因此該藥物在治療充血性心力衰竭(CHF) 和外周 擴(kuò)血管等方面發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。

【結(jié)構(gòu)】^[2]

?米力農(nóng)（milrinone，式I），化學(xué)名為1，6-二氫-2-甲基-6-氧-[3，4-雙吡啶]-5-甲 腈，分子式為C₁₂H₉N₃O，分子量為211.22，為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，其結(jié)構(gòu)式為：

【適應(yīng)癥】

適用于對(duì)洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療無(wú)效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。

【規(guī)格】

注射液：5ml：5mg

【用法用量】

靜脈注射：負(fù)荷量 25～75ug/kg，5～10分鐘緩慢靜注，以后每分鐘0.25～1.0ug/ kg維持。每日最大劑量不超過(guò)1.13mg/㎏。口服：一次2.5～7.5mg，每日4次。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[2]

米力農(nóng)為PDE III抑制藥， 高度選擇性地抑制心肌和血管平滑肌內(nèi)的PDE III ，使環(huán)磷腺苷降解為5-單磷腺苷的過(guò)程受阻，減少環(huán)磷酸腺苷(cAM P)的降解。

1. 正性肌力作用：心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平升高可激活多種蛋白激酶， 使肌漿網(wǎng)上的電壓依賴(lài)性鈣通道開(kāi)放， 肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣離子大量釋放到胞漿， 從而使收縮期心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)的鈣離子濃度增加， 通過(guò)興奮收縮耦聯(lián)提高心肌收縮力。

2. 提高舒張期心室順應(yīng)性：心肌舒張時(shí)cAMP 相關(guān)蛋白激酶促使肌漿網(wǎng)蛋白磷酸受體和肌鈣蛋白I 磷酸化，激活肌漿網(wǎng)Ca-ATP 相關(guān)性鈣通道，調(diào)節(jié)鈣的再攝取，降低細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)舒張期肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白的解離，加快心肌舒張速率。在交感神經(jīng)興奮心率加快時(shí)，仍能保持心室充盈及冠狀動(dòng)脈血流，從而提高舒期心室順應(yīng)性。

3. 擴(kuò)張外周血管：平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP 的增高可抑制肌凝蛋白輕鏈激酶磷酸化，促進(jìn)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣的再分布，調(diào)節(jié)松弛時(shí)鈣的重吸收，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，平滑肌興奮收縮耦聯(lián)過(guò)程受抑制，動(dòng)、靜脈血管擴(kuò)張。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[2]

臨床上一般主張米力農(nóng)使用負(fù)荷量， 37 .5～50 μg/kg ， 緩慢靜脈注射10 分鐘，繼以0.25～0 .5 μg /kg / min持續(xù)靜脈滴注，每日總量小于800 μg/ kg。以后靜脈滴注每日1次，總量為5～10 mg/ d，7～14 日為1 個(gè)療程。米力農(nóng)主要經(jīng)腎臟清除 約80%的藥物以原形從尿排出。其半衰期為30～60 分鐘，血漿蛋白結(jié)合率90 %。嚴(yán)重心力衰竭或腎功能受損患者的半衰期延長(zhǎng)。

【不良反應(yīng)】^[4]

1．少數(shù)有頭痛、室性心律失常、無(wú)力、血小板計(jì)數(shù)減少等。

2．長(zhǎng)期口服因副作用大，可導(dǎo)致遠(yuǎn)期死亡率升高，已不再應(yīng)用。

【注意事項(xiàng)】^[4]

1．用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)心率、心律、血壓、必要時(shí)調(diào)整劑量。

2. 不宜用于嚴(yán)重瓣膜狹窄病變及梗阻性肥厚型心肌病患者。急性缺血性心臟病患者慎用。

3．合用強(qiáng)利尿劑時(shí)，可使左室充盈壓過(guò)度下降，且易引起水、電解質(zhì)失衡。

4．對(duì)房撲、房顫患者，因可增加房室傳導(dǎo)作用導(dǎo)致心室率增快，宜先用洋地黃制劑控制心室率。

5．低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心肌梗死慎用。

6．肝腎功能損害者慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

慎用。

【老年患者用藥】^[4]

尚未明確。

【兒童用藥】^[4]

慎用。

【藥物相互作用】^[4]

1．與丙吡胺同用可導(dǎo)致血壓過(guò)低。

2．與常用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥合用，尚未見(jiàn)不良相互作用。

3．與硝酸酯類(lèi)合用有相加效應(yīng)。

4．本品有加強(qiáng)洋地黃的正性肌力作用，故應(yīng)用期間不必停用洋地黃。

5．本品以生理鹽水稀釋后使用，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀釋。

6．與速尿混合立即產(chǎn)生沉淀。

【藥物過(guò)量】^[4]

過(guò)量時(shí)可有低血壓、心動(dòng)過(guò)速。

【制備】^[1]

方法1：化合物III與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇（DFA）縮合得到1-（4-吡啶基）-2-（二甲氨基）-乙烯基甲基酮，再 與氰基乙烯胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物米力農(nóng)。使用原甲酸三乙酯做縮合劑，相對(duì)來(lái)說(shuō)價(jià)格比較低，而且反應(yīng)穩(wěn)定性較好，縮合步使 用氰乙酰胺或者丙二腈，相對(duì)條件比較溫和，收率較高，精制純化步使用不同溶劑，得到產(chǎn) 物的質(zhì)量和晶型也有所區(qū)別，具體合成過(guò)程如下：

方法2：(1，6-二氫-2-甲基-6-氧-[3，4-雙吡啶]-5甲腈）方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。該方法采用4?甲基吡啶為原料與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束通過(guò)水解得式（III）化合物，式（III）化合物與冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯混合后，于35℃～45℃下反應(yīng)，得到式（IV）化合物；式（IV）化合物和α?氰乙酰胺環(huán)合，得到式（I）化合物粗品；式（I）化合物粗品通過(guò)乙醇?水體系精制可得到高純度、最大晶面間距d=8.39±0.02埃的精品，該工藝反應(yīng)條件更溫和、操作更簡(jiǎn)便、可制得純度高且晶型單一的米力農(nóng)制品，所得的米力農(nóng)晶型在生理鹽水或葡萄糖中的溶解性能更佳，有利于提高制劑的質(zhì)量。

【主要參考資料】

[1] 敖玲玲；張奔；潘繼成；陳穎.一種高純度米力農(nóng)的制備方法. CN201410507362.X，申請(qǐng)日2014-09-28

[2] 許丁, 楊蓉, 王梅, 等. 米力農(nóng)的臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J]. 臨床薈萃, 2010 (17): 1552-1554.

[3] 蔡及明, 楊艷敏, 陳玲. 米力農(nóng)治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué): 兒科學(xué)分冊(cè), 2005, 32(6): 375-377.

[4] 米力農(nóng)注射液說(shuō)明書(shū)