78110-38-0 / 全面了解氨曲南是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

八十年代祝，美國施貴寶公司從幾萬份±樣中的紫色桿菌、嗜酸假單抱菌等細菌篩選分離得到一個抗生素物質，之后進一步研究開發出第一個臨床可接受的抗生素物質，譯名為氨曲南，是一個全合成的單環β-內酰胺抗生素。其抗菌譜主要包括了革蘭氏陰性菌，如沙雷桿菌、克雷白桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、綠腺桿菌、構橡酸桿菌、流感嗜血巧菌、淋球菌等。臨床主要有用于敏感的革蘭陰性菌所導致的呼吸道、尿路感染、肺部感染、腹腔感染、骨和關節感染、皮膚和軟組織炎癥及婦科感染及淋病等。此外，氨曲南吸收后可進入到腦脊液，因此也可用于腦膜炎。中國于1997年的時候批準進口，2004年實現原料藥和制劑的國產化。氨曲南適用于需氧革蘭氏陰性菌感染的治療，尤其是適用于尿路感染、敗血病、下呼吸道感染、急性淋病和外科感染，臨床應用已經有20多年，它的安全性和有效性得到充分證實。氨曲南的主要特點有：第一、具有較好的耐酶性能，不容易被分解，當微生物對頭抱菌素類、青霉素類、氨基糖苷類等藥物不敏感的時候，應用氨曲南常常可取得較好的效果。氨曲南可通過與敏感需氧革蘭陰性需氧菌細胞膜上青霉素結合蛋白的髙度親合從而抑制細胞壁的合成，起到了抗菌的作用。與大多數β-內酰胺類抗生素不同的是它不誘導細菌產生。第二、使用方便安全，療效顯著，而且可用于重癥術后的抗感染及重癥的肺部感染。氨曲南與頭抱菌素、青霉素之間沒有交叉過敏的反應，不需要進行皮試，也無腎、耳毒性，在臨床使用中的不良反應比頭孢菌素、青霉素少見，被美國FDA批準可用于兒童感染性疾病的治療。第三、抗菌活性較強。第四、具有廣泛的聯合用藥。第五、氨曲南在體內分布較廣。氨曲南在體內廣泛的分布于各組織和體液中，其成人分布容積約為20L。在腎、如、肝、膽囊、肺、骨、輸卵管、子宮內膜、卵巢和前列腺等組織，及膽汁、胸腹膜液、羊水、支氣管液、唾液和腦脊液等體液中的分布可達有效治療濃度。達到治療有效濃度的地方越多，則治療區域也會越多，所以本品對敏感菌感染所導致的感染有較好的療效。

【理化性質】^[2]

氨曲南為一單四元環β-內酰胺抗生素，是白色至淡黃色結晶性粉末；無臭，有引濕性，能在二甲基甲醜胺或者二甲亞諷中溶解，在水或甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在乙酸乙酷或Ｈ氯甲糕中幾乎不溶。將其加水制成每1毫升中含有5毫克的溶液時，其pH值應為2.2-2.8。一般情況下，氨曲南有幾種晶型，分別為（α、β、γ、δ型，其中α型帶結晶水，室溫放置不穩定，容易產生開環雜質，γ、δ型晶體顆粒過細，不適合藥用生產，而β型晶化具有流動性好，室溫下相對穩定，容易做成制劑等優點，而廣泛的用來進行產業化生產。

【結構】

【適應癥】^[3]

1）假單胞菌等引起的泌尿系統感染。氨曲南60%~75% 以原形從尿中排出。可用于治療嚴重的復雜或單純性泌尿道感染，尤其是老年人、免疫力低下和青霉素過敏者。

2）下呼吸道感染：適用于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌屬和粘質沙雷菌所致的下呼吸道感染。對于中、重度呼吸系統感染性疾病，氨曲南與克林霉素聯合治療效果較好，能對多種G+菌、G- 菌、厭氧菌和敏感的葡萄球菌有較強的抗菌活性。氨曲南與克林霉素合用安全性高，對多種細菌感染有效，可以用于治療ICU 臨床常見敏感細菌引起的感染。

3）血流及皮膚軟組織感染：適用于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌屬和粘質沙雷菌所致的血流感染以及皮膚等軟組織感染。

4）腹腔感染：適用于大腸埃希菌、臭鼻克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、檸檬酸桿菌、粘質沙雷菌所引起的腹腔感染，常與甲硝唑等抗厭氧菌藥聯合應用；用于病原菌未查明的經驗性治療時最好與抗革蘭陽性菌藥物聯合應用。肝硬化失代償期并原發性腹膜炎（SBP）引起的腹膜感染，可用氨曲南做經驗治療，其療效可靠，并且無明顯不良反應。

5）婦科感染：適用于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬（包括陰溝腸桿菌）、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌引起的盆腔炎，子宮內膜炎等婦科感染，常需與甲硝唑等抗厭氧菌藥聯合應用。

6）淋球菌所致的尿路感染：氨曲南對革蘭陰性的淋病雙球菌的抗菌力較強，可用于治療耐藥的淋菌性尿道炎，尤其是適用于產β-內酰胺酶的淋球菌感染。

【規格】^[4]

注射劑0.2g

【用法用量】^[4]

1. 靜脈滴注：每1g氨曲南至少用注射用水3ml溶解，再用適當輸液(0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液或林格氏注射液)稀釋，氨曲南濃度不得超過2%，滴注時間20～60分鐘。

2. 靜脈推注：每瓶用注射用水6～10ml溶解，于3～5分鐘內緩慢注入靜脈。

3. 肌內注射：成人每1g氨曲南至少用注射用水或0.9%氯化鈉注射液3ml溶解，深部肌肉注射。

4. 尿路感染：0.5g或1g，間隔8或12小時。

5. 中重度感染：1g或2g，間隔8或12小時。

6. 危及生命或銅綠假單胞菌感染：2g，6或8小時。

7. 病人單次劑量大于1g或患敗血癥、其他全身嚴重感染或危及生命的感染應靜脈給藥，最高劑量每日8g。

8.病人有短暫或持續腎功能減退時：宜根據腎功能情況，酌情減量：

1）對肌酐清除率小于10～30ml/(min·1.73m²)的腎功能損害者，首次用量1g或2g，以后用量減半對肌酐清除率小于10ml/(min·1.73m²)，如依靠血液透析的腎功能嚴重衰竭者，首次用量0.5g、1g或2g，維持量為首次劑量的1/4，間隔時間為6、8或12小時。

2）對嚴重或危及生命的感染者，每次血液透析后，在原有的維持量上增加首次用量的1/8。

【藥理作用及作用機制】 ^[3]

氨曲南對革蘭陰性桿菌有較強的活性，能夠快速通過革蘭陰性需氧菌細胞的外膜壁，對青霉素結合蛋白3（PBPs-3）具有高度親和性，通過作用于PBPs-3，抑制細菌細胞壁的合成，導致細胞溶解和死亡。其抗菌譜包括大腸桿菌、克雷伯桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性陽性桿菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、其他假單胞菌、某些腸桿菌屬和淋球菌。

【藥代動力學】^[3]

氨曲南口服不吸收，肌注吸收完全，生物利用度為100%。肌內注射1g，0.6~1.3h 血藥濃度達到峰值；靜脈注射1g，血藥濃度可達125mg/L。在體內分布比較廣泛，膽汁、乳汁、水皰液、支氣管分泌物、羊水、心包液及胸、腹腔液中濃度較高；可透過胎盤屏障，不易透過血- 腦屏障，但腦膜有炎癥時可以部分透過。血漿蛋白結合率為56%~60%，半衰期1.4~2.2h，腎功能損害時延長至4.7~6.0h。給藥8h 內，60%~75% 以原形從尿中排出，6%~16% 由肝臟代謝為無活性物質。

【不良反應】^[3]

氨曲南不良反應較少，使用過程中少見出現惡心、嘔吐、腹瀉、肝功異常。偶發過敏反應，罕見皮膚過敏反應，表現為剝脫性皮炎、一過性皮疹。氨曲南抗菌譜較窄，屬于時間依賴性殺菌藥，對于敏感的G- 桿菌、銅綠假單胞菌以及淋球菌等具有較強的抗菌活性。其特點是不良反應少，使用安全，一般不需做皮試，且價格適當。氨曲南對于質粒介導及染色體介導的β- 內酰胺酶具有穩定性，但是對于產超廣譜β- 內酰胺酶（ESBLs）的細菌無效。在臨床應用時，應嚴格按照病原學診斷結果針對性用藥，制定合理用藥方案，盡量根據藥敏實驗結果進行目標性應用，發揮其最大作用效果，避免產生耐藥菌株。

【注意事項】^[3]

氨曲南主要通過腎臟排泄，腎功不全時應減少用量，可以給藥間隔不變，減少給藥劑量；也可以給藥劑量不變，延長給藥間隔時間。氨曲南與利尿劑同用可增加腎毒性。與頭孢西丁和亞胺培南有拮抗作用。氨曲南對于質粒介導及染色體介導的β- 內酰胺酶具有穩定性，但是對于超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs），氨曲南是能被其水解而降低甚至失去藥效的，所以氨曲南不能廣泛應用。

【聯合用藥】^[2]

氨曲南可與新青II、紅霉素、鄰氯青或萬古霉素合用，不影響這些抗生素對G+菌的抗菌活性；氨曲南與綠林可霉素在對厭氧的G+和G-菌的聯合應用研究中未發現不良相互作用，氨曲南與滅滴靈、綠林可霉素的合用能對抗厭氧菌的感染。此外，氨曲南與氨基糖昔類的合用療效確切。如果氨曲南與慶大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素合用，則可對綠賊桿菌菌株具有很強的協同作用，但對于不動菌屬，其協同作用比較弱。事實上，加1/4最低抑菌濃度的氨曲南到氨基糖苷類中，其所有的MIC₉₀值均能顯著降低，更有意義的是，若將1/4最低抑菌濃度的氨基糖苷類加到氨曲南中，結果是所有的MIC₉₀值與單獨使用氨基糖苷類相等或著比單獨使用的低。

【合成】^[5]

使用頭孢他啶側鏈酸（5）， 即Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞胺基]乙酸為原料，在雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）和三苯基氧膦（TPPO）體系作用下，制備酰氯鹽酸鹽中間體（4），然后在三乙胺作用下與氨曲南主環（3）縮合得到（2），后者再脫去叔丁基保護得到（1）。

【主要參考資料】

[1] 王展. 氨曲南不良反應的臨床特點及應對探討. 大家健康: 學術版, 2014, 20: 141-141.

[2] 陳道新. 氨曲南的合成轉晶研究. 2013. Master's Thesis. 浙江大學.

[3] 徐鵬. 氨曲南的臨床合理應用. 《世界最新醫學信息文摘》2018年57期.

[4] 注射用氨曲南說明書.

[5] 陳凱; 鐘為慧. 氨曲南的制備新工藝. 浙江化工, 2013, 44.7: 10-13.