7803-58-9 / 磺酰胺的制備

背景及概述^[1][2]

磺酰胺是法莫替丁側(cè)鏈生產(chǎn)的中間體，是傳統(tǒng)的醫(yī)藥中間體產(chǎn)品。法莫替丁是一種抗酸藥及胃黏膜保護(hù)藥，是消化系統(tǒng)疾病治療藥物之一， 臨床上用于抑制胃酸分泌，也可抑制胃蛋白酶的分泌。與雷尼替丁、西咪替丁相比，法莫替丁被認(rèn)為是最有效的高度選擇性的H2-受體拮抗劑，是世界最暢銷(xiāo)的藥物之一，在消化系統(tǒng)藥品中僅排在奧美拉唑之后，銷(xiāo)售處于第二位、其較低的價(jià)位在我國(guó)應(yīng)用有很大的市場(chǎng)空間。近年來(lái)，法莫替丁在我國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)成為替丁類(lèi)藥物的領(lǐng)頭羊。

制備^{[2] [4]}

目前工業(yè)上主要采用硫酰氯、液氨酰化，再與鹽酸水解得磺酰胺產(chǎn)品。CN201810397520.9提供一種提高生產(chǎn)中氨氣的利用率，降低生產(chǎn)能源消耗，安全環(huán)保的磺酰胺的合成工藝。具體步驟如下：

步驟1，采用自吸式內(nèi)循環(huán)壓力反應(yīng)釜為胺化釜，在胺化釜中抽入石油醚，抽真空，通氨氣，滴加預(yù)冷至-10℃的硫酰氯和石油醚混合液，滴加完畢后，繼續(xù)通氨氣至胺化釜內(nèi)壓力穩(wěn)定且溫度不再上升，反應(yīng)結(jié)束，加水溶解；

步驟2，將胺化釜內(nèi)料液轉(zhuǎn)至排氨釜，升溫至30～40℃，攪拌，排氨，靜置分層，下層料液轉(zhuǎn)至水解釜，上層石油醚料液回收套用；

步驟3，水解釜中加鹽酸調(diào)節(jié)pH至3～4，升溫至75～90℃水解，水解結(jié)束后，降至室溫，滴加氨水調(diào)節(jié)pH，脫水，丙酮提取，抽濾；

步驟4，濾液升溫去除丙酮，降溫結(jié)晶，離心，得到磺酰胺粗品；

步驟5，在磺酰胺粗品中加入無(wú)水乙醇和活性炭，升溫至完全溶解，壓濾，結(jié)晶，離心，干燥，得到磺酰胺成品。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明摒棄行業(yè)內(nèi)原有的氨制冷設(shè)備，以自吸式內(nèi)循環(huán)壓力反應(yīng)釜代替常用的普通反應(yīng)釜作為胺化釜，從工藝設(shè)備結(jié)構(gòu)上結(jié)束了長(zhǎng)期以來(lái)生產(chǎn)磺酰胺必須使用氨制冷機(jī)設(shè)備的要求。自吸式內(nèi)循環(huán)壓力反應(yīng)釜內(nèi)加裝的冷凍盤(pán)管，使反應(yīng)溫度達(dá)到有效的穩(wěn)態(tài)，縮短了反應(yīng)時(shí)間，從而縮短磺酰胺生產(chǎn)周期，最大化的滿(mǎn)足生產(chǎn)需求，降低能耗，降低氨廢氣排放，將氨氣的利用率從原有的50％提高至95％以上。

圖1為本發(fā)明合成工藝的流程示意圖。

此外磺酰胺生產(chǎn)過(guò)程中副產(chǎn)的大量氯化銨要干擾磺酰胺的測(cè)定，熊庭輝等人報(bào)道了采用四苯硼鈉將全部氯化銨呈沉淀析出，再用次溴酸鈉把濾液中的磺酰胺分解成氮?dú)猓瑴y(cè)其體積，計(jì)算出磺酰胺的含量。對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定的結(jié)果表明，該法重現(xiàn)性好、準(zhǔn)確度高、分析周期在35min內(nèi)，相對(duì)誤差在±1%以?xún)?nèi)。

其他研究^[3]

劉菲將Pd(CH₃CN)₂Cl₂與磺酰胺配體形成的金屬絡(luò)合物為催化劑應(yīng)用到Csp2-Csp2成鍵的Negishi(根岸英一)偶聯(lián)反應(yīng)中去，發(fā)現(xiàn)此催化體系不但反應(yīng)速度很快，并且催化劑的量比例比較小，這說(shuō)明反應(yīng)效率比較高.當(dāng)使用苯基鋅試劑與對(duì)碘苯甲酸乙酯的反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)催化體系TON值可以達(dá)到105，并且代物催化體系對(duì)溴化物的兼容性相對(duì)較好，在室溫下就能對(duì)溴代物和碘代物很好的分離.在通過(guò)篩選條件之后，發(fā)現(xiàn)對(duì)溴的選擇性可以達(dá)到90%以上。并且，對(duì)氯代物的兼容性研究發(fā)現(xiàn)，采用同樣的方法可以達(dá)到97%以上.

主要參考資料

[1] 化合物詞典

[2] CN201810397520.9 磺酰胺的合成工藝

[3]劉菲.鈀/磺酰胺配體催化下Csp~2-Csp~2交叉偶聯(lián)反應(yīng)[J].河南科學(xué)，2014，32(10):1980-1982.

[4]熊庭輝,何素碧,余賜章,羅深.磺酰胺的快速分析（Ⅱ） [J].合成化學(xué),1995(03):282-284.