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2,4,6-三甲基苯磺酰氯是一種有機化學中間體,可與一些親核基團發生酰化反應,也可用于活化劑來合成馬來酸桂哌齊特。
馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑,通過阻止Ca2+跨膜進入血管平滑肌細胞內,使血管平滑肌松弛,腦血管、冠狀血管和外周血管擴張,從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。能增強腺苷和環磷酸腺苷(cAMP)的作用,降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶,使cAMP數量增加。其還能提高紅細胞的柔韌性和變形性,提高其通過細小血管的能力,降低血液的粘性,改善微循環。該產品通過提高腦血管的血流量,促進改善腦的代謝。
CN200910010910.7提供可一種馬來酸桂哌齊特的合成方法,屬于醫藥技術領域。其特征是以反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸為原料,在有機堿作用下采用羧基活化劑經“一鍋煮”法合成得到桂哌齊特游離堿。所用活化劑為氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、對甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、N,N-二環己基碳二亞胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一種;優選用氯甲酸乙酯,應溫度為-10℃,溶劑為二氯甲烷。所得游離堿成鹽后得到馬來酸桂哌齊特。本發明的效果和益處是簡化了生產條件和過程,避免了活潑中間體反式3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的應用,減少了環境危害,降低了設備要求;提供了一條新的、簡便易控、反應條件溫和、環境友好并適合工業化規模生產的合成路線。
二、用于合成一種雙取代雙正電中心的6-烷基咪唑鎓基-6-銨基-β-環糊精
作為手性拆分劑,環糊精及其衍生物受到廣泛的關注和大量的研究。到目前為止,許多帶負電荷的環糊精已經被開發,相比之下帶正電的環糊精報導的較少。近年來人們對正電型環糊精的研究越來越多,單取代單正電中心的環糊精1989年Terabe首次被報道,其在毛細管電泳藥物手性分離中的應用引起了研究者的廣泛關注。與電中性環糊精相比,正電型環糊精具有更好的水溶性,能以更低的濃度實現對多種消旋體藥物實現更快速的拆分。
CN201110118488.4提供一種用2,4,6-三甲基苯磺酰氯制備雙取代雙正電中心的6-烷基咪唑鎓基-6-銨基-β-環糊精的制備方法,結構通式為:
包括以下步驟:
第一步,對甲基苯磺酰氯和咪唑在溶劑中發生親核取代反應,得到產物對甲基苯磺酰基咪唑;
第二步,將第一步產物對甲基苯磺酰基咪唑置于溶解β-環糊精的水溶液中,攪拌后加入氫氧化鈉溶液,過濾取濾液加入氯化銨調節pH值得到產物6-對甲基苯磺酰基-β-環糊精Ts-CD,真空干燥該產物;
第三步,將第二步的產物Ts-CD溶于去離子水,接著向溶液中加入疊氮化鈉,攪拌回流,將溶液濃縮,濃縮液滴入1,1,2,2-四氯乙烷中,析出固體,真空干燥得到6-疊氮基-β-環糊精;
第四步,將第三步產物6-疊氮基-β-環糊精溶于吡啶,加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯,攪拌,反應后溶液加入丙酮中,析出固體,用丙酮洗滌,過濾烘干,得到產物6-疊氮基-6-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)-β-環糊精;
第五步,將密閉反應裝置先抽真空然后通氮氣,將第四步產物6-疊氮基-6-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)-β-環糊精與N,N-二甲基甲酰胺——DMF,依次加入反應容器中,接著向該混合溶液中加入烷基咪唑,攪拌回流,反應后溶液加入丙酮中,析出固體,用丙酮洗滌,過濾烘干,得產物6-疊氮基-6-烷基咪唑鎓基-β-環糊精;
第六步,將第五步產物6-疊氮基-6-烷基咪唑鎓基-β-環糊精溶于DMF,再向溶液中 加入三苯基膦,攪拌,一段時間后,向反應溶液中加入水,接著攪拌回流,最后將反應后的溶液加入丙酮中,析出固體,用丙酮洗滌,過濾烘干,得產物6-氨基-6-烷基咪唑鎓基-β-環糊精;
第七步,將第六步產物6-氨基-6-烷基咪唑鎓基-β-環糊精溶于稀鹽酸溶液,攪拌,將溶液濃縮,濃縮液滴入丙酮中,析出固體,過濾干燥;再將干燥固體溶于去離子水,加入陰離子交換樹脂,靜置過濾,濾液加入丙酮中,析出固體,過濾干燥,得到產物:Cl-為陰離子、雙取代雙正電中心的6-銨基6-烷基咪唑鎓基-β-環糊精。
本發明與現有技術相比,其顯著優點:(1)雙取代雙正點中心-β-環糊精由于其帶有銨基和咪唑鎓鹽基,因此比β-環糊精具有更良好的水溶性;(2)雙取代雙正電中心-β-環糊精,其銨基取代基,使其具有對酸性化合物的優異拆分能力;(3)雙取代雙正點中心-β-環糊精的胺基和鎓鹽及可以自己解離,從而在拆分過程中,它的正電性不受緩沖液pH的影響;(4)咪唑鎓基使其對氨基酸類消旋體具有優異的拆分能力,銨基使其具有對酸性化合物的優異拆分能力,因此雙取代雙正點中心-β-環糊精有望同時實現對丹酰類氨基酸、α-羥基酸及羧酸的多種消旋體藥物在更寬廣得pH范圍內實現高效的拆分。
[1] CN200910010910.7一種馬來酸桂哌齊特的合成方法
[2] CN201110118488.4一種雙取代雙正電中心的6-烷基咪唑鎓基-6-銨基-β-環糊精及其制備方法