76855-69-1/4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的制備

4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮，以下簡(jiǎn)稱為4AA，其是合成培南類藥物的關(guān)鍵中間體，在醫(yī)藥工業(yè)中有重要的用途。4AA結(jié)構(gòu)中有3個(gè)手性中心和一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)，這是4AA合成的重點(diǎn)和難點(diǎn)。早期的合成工作，始于從天然產(chǎn)物中選擇合適廉價(jià)的手性源，進(jìn)行立體控制合成。后來(lái)，為了滿足大量制備的需要，人們開展了以青霉素和頭孢霉素為原料進(jìn)行半合成的研究。

近年來(lái)，4AA的全合成研究更加活躍，特別是隨著不對(duì)稱合成研究的發(fā)展，許多化學(xué)工作者試圖運(yùn)用不對(duì)稱合成的方法，尋找到條件溫和、方便簡(jiǎn)捷的合成路線，以解決目前其居高不下的成本，其化學(xué)名稱為(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-叔丁基二甲硅氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮，其結(jié)構(gòu)式如下:

在4ΑΑ的合成過(guò)程中往往會(huì)混有一些雜質(zhì)，任何影響藥物純度的物質(zhì)，稱之為雜質(zhì)，其包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑，來(lái)源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等。雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究的重要內(nèi)容，同時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性。因此，合成和得到潛在雜質(zhì)，對(duì)建立檢測(cè)方法，分析雜質(zhì)含量，并確定合理的雜質(zhì)限度起到至關(guān)重要的作用。4ΑΑ含有三個(gè)手性中心，因而有一個(gè)對(duì)映體雜質(zhì)和6個(gè)兩兩對(duì)映的非對(duì)映體雜質(zhì)。

制備

本發(fā)明公布了一種4ΑΑ相關(guān)物質(zhì)的合成方法，具體為4ΑΑ的非對(duì)映體雜質(zhì)的合成方法，該非對(duì)映體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式如下:

制備S-4AA的合成原料式c化合物現(xiàn)有市場(chǎng)很難得到，本發(fā)明通過(guò)關(guān)鍵的Mitsunobu手性翻轉(zhuǎn)反應(yīng),制備得到了 S-4AA的合成原料式c化合物,并且利用該原料能夠輕易的合成得到了 4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的非對(duì)映體雜質(zhì)式S-4AA化合物，對(duì)建立4AA檢測(cè)方法，分析4AA雜質(zhì)含量，并確定合理的雜質(zhì)限度起到至關(guān)重要的作用，為4AA的合成研究順利進(jìn)行提供了保障。