76537-23-0 / 6-氯咪唑[1,2A]吡嗪的制備

背景及概述

雜環化合物是一類具有較強生物活性的小分子化合物，廣泛應用在生物醫藥、農藥、光電材料等領域。含氮雜環化合物作為重要的砌塊骨架和藥效基團一直是新藥篩選與藥物開發的研究熱點。咪唑并［1，2-a］吡嗪類化合物是含氮雜環化合物中藥理活性較強的一種合成砌塊，在大酪蛋白激酶(LCK1)抑制劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸受體(AMPAＲs)抑制劑、原肌球蛋白受體激酶(TＲKS)抑制劑、極光激酶(Aurora) 抑制劑、磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)抑制劑、腺苷受體( AＲ) 拮抗劑、肉瘤病毒癌蛋白 ( KＲAS-G12C)抑制劑、脾臟酪氨酸激酶(SYK) 抑制劑等新藥的研發工作中發揮巨大的作用，尤其是 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪類活性小分子化合物更是各大制藥公司的研究熱點，目前已有多個藥物進入臨床實驗階段，數據表明對淋巴癌、肺癌、皮膚癌等癌癥的治療效果顯著，具有重要的臨床應用價值。6-氯咪唑[1,2A]吡嗪英文名稱：6-Chloroimidazo[1,2-a]pyrazine，CAS號：76537-23-0，分子式：C6H4ClN3，分子量：153.569。

制備

本文開發了一種 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成新方法，以 2-氨基吡嗪為起始原料，經過氯代反應，亞胺化反應，縮合成環簡便合成目標產物 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪，此方法具有制備方法新穎、原料廉價易得、采用結晶方式純化，避免柱層析分離，易于放大生產，且反應總收率明顯提高[1]。6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪合成反應式如下圖：

圖1 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪合成反應式

實驗操作：

2-氨基-5-氯代吡嗪的制備

稱取200 g(2. 10 mol)2-氨基吡嗪 加入到反應瓶中，加入 1 L DMF，攪拌溶解，控溫 0～5 ℃ 分批加入2. 31 mol N-氯代丁二酰亞胺，控溫 0～5 ℃反應 4h。將反應液倒入 1 L 冰水中充分攪拌，乙酸乙酯萃取(500 mL×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(300 mL×2)，將乙酸乙酯減壓蒸除，V(乙酸乙酯)∶ V(正己烷)= 1 ∶ 1 重結晶，得到 2-氨基 5-氯代吡嗪。

N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒的制備

將 1. 50 mol 化合物2-氨基-5-氯代吡嗪加入反應瓶中，加入 800 mL DMF-DMA，升溫到 90℃反應 4 h，減壓濃縮至無液體流出。加入 300 mL乙醇，降溫至-7 ℃ 攪拌 1 h，有大量固體析出，抽濾，-7 ℃ 凍乙醇(50 mL×2)淋洗，減壓烘干得到N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒。

6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的制備

稱取 150 mmol 化合物N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒加入到 300 mL DMF 中，再加入 31. 5 g(375 mmol)碳酸氫鈉，常溫滴加 62. 6 g(375 mmol)溴甲烷，滴畢，升溫到 90 ℃反應 8 h，加入 300 mL 水，乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(500 mL×2)，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯重結晶，得到 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪。

結果與討論

2-氨基 5-氯代吡嗪的合成

2-氨基 5-氯代吡嗪的合成為氯代反應，選擇 N-氯代丁二酰亞胺為氯代試劑，研究發現氯代試劑的用量對實驗結果影響較大。在確定反應溫度、反應時間、反應溶劑的條件下，考察了氯代試劑的用量對化合物2-氨基-5-氯代吡嗪收率的影響。隨著 NBS 用量的不斷增加，反應的產率逐漸上升，當 NBS 物質的量是N-氯代丁二酰亞胺物質的量的 1. 1 倍時，收率達到最高。繼續增加 NBS 的用量，HPLC 監控顯示，會造成副產物增加，目標產物收率降低，產品的顏色也會越來越深，因此，選擇 n(NBS) ∶ n(N-氯代丁二酰亞胺)= 1. 1 ∶ 1 時為最優比例。以乙酸乙酯和正己烷混合溶劑作為結晶溶劑，化合物 3b 的收率最高，并且產品顏色為淡黃色固體。以二氯甲烷和乙醇為結晶溶劑，產品母液損失較多，造成收率下降。用乙酸乙酯作溶劑時，產品析出固體顏色變深，收率也低。用正己烷作為結晶溶劑，產品溶解度小，需要溶劑量大，產品的純度也最低。因此，選用 V(乙酸乙酯) ∶ V(正己烷)= 1 ∶ 1 混合溶劑作為2-氨基 5-氯代吡嗪的結晶溶劑。

咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成

咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成為關環縮合反應，研究發現溴甲烷的用量對反應收率影響較大，本實驗在確定反應溶劑為 DMF，碳酸氫鈉為縛酸劑，在 90 ℃反應 8 h 的條件下，考察了溴甲烷的用量對化合物6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪收率的影響。當 n(溴甲烷) ∶ n(N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒)= 2. 5 ∶ 1 時，反應收率最高。根據HPLC 監控反應可知，溴甲烷用量過少時，反應進程慢收率低;溴甲烷用量過多時，副反應增加，雜質增多，出現油狀物，難以結晶，造成反應收率降低，并且產品顏色較深，影響產品質量。因此，本步反應選擇 n(溴甲烷) ∶ n(N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒)= 2. 5 ∶ 1 為最佳反應條件。以乙酸乙酯作為結晶溶劑，化合物6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的收率最高，且產品為淡黃色晶體。以二氯甲烷作為結晶溶劑，6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪溶解度大，母液損失較多，造成收率不高;選用正己烷作為結晶溶劑，6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪容易成油，不易析出，產品的收率和純度都較低。因此，選用乙酸乙酯為咪唑并［1，2-a］吡嗪的結晶溶劑。

結論

該合成方法路線新穎、原料廉價易得、操作簡便、收率高，采用結晶方式純化，避免柱層析分離，更適合工業化放大生產。

參考文獻

[1] Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 26, # 3 p. 357 - 363