763113-22-0 / 奧拉帕尼的作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

根據國際癌癥研究中心統計，全球每年卵巢癌發病約20 萬例次，占女性惡性腫瘤近13.3%。其中，英國每年有7 000 例婦女患卵巢癌，死亡4 200 例；而美國每年有22 500 例，死亡14000 例。奧拉帕尼化學名為1-( 環丙甲酰基) -4-［5-［( 3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基) 甲基］-2-氟苯甲酰］哌嗪。該藥由英國生物技術制藥公司( KuDOS Pharmaceuticals)創制，后經美國阿斯利康( AstraZeneca) 公司收購后繼續研制開發，先后獲得歐盟醫藥局( EMA) 和美國食品藥品管理局( FDA) 優先審查資格，分別于2014 年12月18 日和2014 年12 月19 日在歐洲和美國被批準上市。商品名LynparzaTM，用于治療婦女與卵巢癌BRCA基因缺陷相關的晚期卵巢癌。奧拉帕尼在美國和歐盟已被批準以膠囊劑上市，主要適應證是治療BRCA 基因突變的陽性卵巢癌。片劑將在全球，包括美國、歐盟、澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、日本、俄羅斯和韓國等開展Ⅲ期臨床試驗，以進一步確證奧拉帕尼的臨床療效，并計劃擴大適應證，用于乳腺癌、胃癌和胰腺癌。該產品尚未在中國申請進口，也未檢索到國內有企業申報臨床試驗。

【藥理作用】^[1]

奧拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［PARP］抑制藥，PARP 包括3 種蛋白家族中最重要的成員：PARP1、PARP2 和PARP3。PARP 酶涉及正常細胞動態平衡，如DNA 轉錄，細胞周期調節和DNA 修復。奧拉帕尼體外試驗結果表明，單藥治療或以鉑類為基礎的化學藥物治療后的用藥，顯示出抑制所選擇的腫瘤細胞株的生長和降低人體癌癥小鼠異種移植模型的腫瘤生長。用奧拉帕尼治療后，增加有卵巢癌BRCA 缺陷小鼠腫瘤模型細胞株細胞毒性和抗腫瘤活性。體外試驗研究也顯示奧拉帕尼誘導的細胞毒性，可能與PARP 酶活性的抑制和PARP-DNA 復合物形成的增加，導致細胞動態平衡破壞和細胞死亡有關

【藥代動力學^[1]

1. 吸收

奧拉帕尼口服吸收迅速，血藥濃度在1～3 h 后達到峰值，多次服藥無明顯積蓄，每天2 次，積蓄比值為1.4～1.5，在3～4 d 達到穩態。有限的數據表明，在100～400 mg 劑量范圍內，全身接觸奧拉帕尼的AUC 低于劑量范圍，與劑量增加不成正比，其藥動學數據是可變的。進食高脂肪餐時服藥，藥物吸收的達峰時間( tmax) 延遲2 h，但奧拉帕尼的吸收變化不明顯，AUC 的均數約增加20%。

2. 分布

單次口服奧拉帕尼400 mg，穩態表觀分布容積為( 167 ± 196) L。口服400 mg，每天2 次，其血漿藥物濃度在體外的蛋白結合率接近82%。

3. 代謝

體外試驗顯示CYP3A4 是奧拉帕尼主要代謝酶。女性患者口服14C-奧拉帕尼，未變化的原形藥占血漿循環中放射性的70%。尿和糞中分別占15% 和6%，為被廣泛地代謝的放射性原形藥，并經過氧化反應，再生成葡萄糖醛酸或硫酸結合物。

4. 排泄

單次口服奧拉帕尼400 mg，血漿終末半衰期( 11.9 ± 4.8) h，表觀血漿清除率( 8.6 ± 7.1) L/h。單次口服14C-奧拉帕尼后，收集7 d 尿和糞，放射性物質回收86%。其中，通過尿和糞代謝物排泄分別占44%和42%。有輕度腎受損患者( n = 14，CLcr = 50～80 mL/min ) 服用奧拉帕尼與腎功能正常患者( n = 8，CLcr ＞ 80mL/min) 比較，AUC 和Cmax均數分別增加1.5和1.2倍； 尚沒有CLcr ＜50 mL/min或正在進行腎透析患者的試驗數據。

【適應癥^[1]

奧拉帕尼作為單一藥物治療，適用于有害的或被懷疑有害的生殖系突變的BRCA 的晚期卵巢癌，且曾被3種或更多化療藥治療過的患者。

【規格及用法用量】^[1]

奧拉帕尼為白色、不透明硬膠囊劑，每粒含50 mg。推薦劑量為400 mg( 8 粒) ，bid，應吞服完整膠囊，不能咀嚼、溶解或打開膠囊服用。連續治療直至疾病進展或不能耐受不良反應。若漏服一次，應指導患者在下一次服藥時間繼續服用，不可追加或補服額外的劑量。

【不良反應】^[1]

有gBRCAm突變的晚期卵巢癌患者300 例，給予奧拉帕尼400 mg，bid，單藥治療。其中，223 例患者之前曾接受≥3 組藥物化療。共有40% 患者因不良反應而中斷服藥，4% 患者需減小劑量，7 % 患者終止治療。8例患者( 3.6%) 因不良反應死亡，其中2 例發生與藥物不良反應有關的急性白血病，其他6 例死因分別為慢性阻塞性肺疾病、腦血管意外、小腸穿孔、肺栓塞、膿毒血癥和手術縫合破裂。在采用無對照組進行單藥的臨床試驗研究中對奧拉帕尼的療效進行評價。6 項臨床研究累計223 例，接觸奧拉帕尼中位數為158 d，不良反應發生率≥20%，屬于1~4 級和3~4 級不良反應的臨床表現如下： 貧血分別為34%和18%； 腹痛與不適為43%和8%； 食欲減退為22%和1%； 惡心為64%和3%； 嘔吐為43%和4%；腹瀉為31%和1%； 消化不良為25%和0%。疲乏與虛弱為66%和8%。鼻咽炎與上呼吸道感染為26 和0%；關節痛與肌肉骨骼疼痛為21% 和0%。肌痛為22% 和0%。此外，不良反應的臨床表現發生率在10%~＜20%還包括咳嗽、便秘、味覺障礙、肢端水腫、背痛、眩暈、頭痛、泌尿道感染、呼吸急促和皮疹等。發生率在1% ～＜ 10%的臨床表現有焦慮、抑郁、失眠、尿痛、尿失禁、外陰陰道疾病、皮膚干燥和濕疹、瘙癢、高血壓、靜脈血栓( 包括肺栓塞) 和潮熱等。實驗室檢測異常患者≥0%，屬于1~4 級和3~4 級的結果如下： 血紅蛋白減少分別為90% 和15%； 中性粒細胞絕對計數減少為25%和7%； 血小板減少為30% 和3%； 淋巴細胞減少為56% 和17%； 紅細胞體積均數升高為57% 和無數據；肌酐增加為30% 和2%。此外，實驗室檢測異常值在1%~＜ 10%有低鎂血癥、高血糖等。

【注意事項】^[1]

1. 不良反應調整劑量：藥物引起的嚴重不良反應可考慮中斷治療或減小劑量，改為200 mg( 4 粒) ，bid，每日總劑量400 mg； 如需要進一步減小劑量，可服用100mg( 2 粒) ，bid，每日總量200 mg。

2. 同時服用CYP3A 抑制藥應調整劑量應避免同時服用強和中度CYP3A 抑制藥，盡量考慮選擇其他作用較弱CYP3A 抑制藥。如不能避免，在同時服強

CYP3A 抑制藥時的劑量可減至150 mg，bid；如與中度CYP3A 抑制藥同時服用時，劑量可改為200 mg，bid。

3. 出現骨髓增生異常綜合征( MDS) 或急性髓系白血病( AML) 在一項無對照、單用奧拉帕尼治療生殖系有害的或懷疑有害的BRCA 基因突變( gBRCAm) 的晚期卵巢癌患者的臨床試驗中，納入患者298 例，觀察到有6 例( 2.0%) 被確診患有MDS /AML； 在另一項隨機、安慰藥對照臨床試驗中，晚期卵巢癌患者經奧拉帕尼治療后，MDS /AML 發生率為2.2%( 3 /136) ； 用奧拉帕尼治療晚期卵巢癌患者總例數為2 618 例，發生22 例MDS /AML( 0.84%) 。在出現MDS /AML 的病例中，有77.3%( 17 /22) 為致命性的。用奧拉帕尼治療出現繼發性MDS 或與治療相關的AML 的時間在＜ 6 個月至＞ 2 年之間。所有患者之前曾用鉑化療藥和其他損傷DNA 藥。在治療前和開始治療后的每個月都應測試全血細胞計數，直至患者以前癌癥化療不良反應在通用標準的級別( CTCAE) ≤1，所引起的血液學毒性已經恢復之前，不能服用奧拉帕尼。因長時間存在血液學毒性而中斷服藥的患者，應每周測試全血細胞計數，直至完全恢復，如果4周后不能達到CTCAE≤1，最好請血液病學專家進一步診斷，包括骨髓分析和血樣細胞遺傳學，如確診是MDS /AML，應終止治療。

4. 并發肺炎奧拉帕尼治療后有＜ 1% 患者并發肺炎，包括致命性病例。如患者出現新的或惡化的呼吸系統癥狀，如呼吸困難、發熱、咳嗽、喘息或有影像異常等，應中斷治療并盡快診斷，如確診是肺炎，應終止治療。

【藥物相互作用】^[2]

1. 奧拉帕尼與伊曲康唑（CYP3A的強抑制劑）合用，奧拉帕尼的AUC和Cmax分別增加了2.6倍和1.4倍。

2. 模合用適量的氟康唑（CYP3A抑制劑）可以分別提高奧拉帕尼AUC 2倍和Cmax1.1倍。

3. 奧拉帕尼與利福平（CYP3A誘導劑）合用，奧拉帕尼的AUC和Cmax分別降低了87％和71％。

4. 依法韋侖（CYP3A誘導劑）可能會降低奧拉帕尼的AUC50％ ～60％，降低Cmax20％～30％。

【特殊人群用藥】^[1]　

尚不清楚奧拉帕尼是否會進入人乳汁，考慮到許多藥物都會進入人乳汁中，奧拉帕尼對乳嬰幼兒有潛在的嚴重不良反應，是否終止藥物治療或停止授乳，應充分權衡藥物治療對母親的重要性和對受乳嬰幼兒發育的利弊。

【制備】

以鄰羧基苯甲醛為原料，先后與亞磷酸二甲酯反應和2-氟-5-甲酰基苯腈反應生成中間體2-氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈(III)，該中間體在堿性條件下氰基水解成羧基，并水合肼進行環合得到中間體2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)，最后與1-環丙甲酰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼(I)。

【主要參考資料】

[1] 唐躍年, 金樑, 孫朝榮. 治療遺傳性卵巢癌的新藥--奧拉帕尼[J]. 藥學實踐雜志, 2015, 33(4): 373-375.

[2] 陳本川. 治療晚期卵巢癌新藥——奧拉帕尼 (olaparib)[J]. 醫藥導報, 2015, 34(6): 846-846.

[3 王立強；邱飛；岳海濤.一種奧拉帕尼及其類似物的制備方法. CN201510651102.4，申請日2015-09-29