76095-16-4/馬來(lái)酸依那普利的合成方法和精制方法

背景及概述^[1]

馬來(lái)酸依那普利(Enalapril Maleate)，又名益壓利，CAS登記號(hào):76095-16-4，化學(xué)名:N-[(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽。

馬來(lái)酸依那普利是口服抗高血壓藥物悅寧定的主要成分之一，悅寧定由默沙東制藥公司(Merck&Co Inc)研制開(kāi)發(fā)，被批準(zhǔn)用于治療各期原發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓、各級(jí)心力衰竭、預(yù)防癥狀性心衰和預(yù)防左心室功能不全病人冠狀動(dòng)脈缺血事件。

馬來(lái)酸依那普利能夠降低高血壓病人的血壓，且能改善慢性心力衰竭的癥狀和體征。馬來(lái)酸依那普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，口服后在體內(nèi)水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，造成全身血管舒張，而產(chǎn)生降低血壓的作用。

精制方法^[1]

將20.0g馬來(lái)酸依那普利粗品加入到320ml純化水中，加熱至60℃，攪拌2小時(shí)，冷卻至5℃，靜置析晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用5℃的純化水洗滌兩次，50℃下真空干燥4小時(shí)，得到馬來(lái)酸依那普利18.0g，收率90.0％。經(jīng)HPLC檢測(cè)，其中出峰時(shí)間13.7分鐘的為依那普利，峰面積為99.52％。

合成^[2-4]

報(bào)道一、

將磷酸氫二鈉(20.4g，2.0eq)溶于100mL水，待體系溶清后加入二氯甲烷160mL，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(20.0g，1.0eq)，室溫?cái)嚢?。將三光?8.4g，0.4eq)以40mL二氯甲烷溶解，室溫滴加入反應(yīng)體系，滴加完畢反應(yīng)1h后加入0.5mL吡啶，攪拌1h靜置分液，有機(jī)相減壓濃縮得油狀物，以16mL二氯甲烷溶解，滴加入200mL正庚烷中，0～10℃攪拌析晶1h，減壓抽濾得白色固體N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐，50℃真空干燥10h。收料20.4g，收率91.6％。

向250mL三口瓶中加入L-脯氨酸(9.8g，1.3eq)、氫氧化鈉(3.4g，1.3eq)、100mL水，70mL四氫呋喃室溫?cái)嚢枞芙狻１〗禍刂?～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(20.0g，1.0eq)在70mL四氫呋喃中的溶液，滴加完畢控溫0～10℃繼續(xù)攪拌2h。用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6，減壓蒸去四氫呋喃。所得水溶液以鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(200mL×4)，有機(jī)相減壓濃縮所得油狀物以40mL乙酸乙酯溶解，50℃加熱條件下滴加馬來(lái)酸(7.6g，1.0eq)的180mL乙酸乙酯溶液，滴加完畢保溫繼續(xù)反應(yīng)1h，自然降溫至20～30℃，繼續(xù)析晶1h，減壓抽濾得白色固體馬來(lái)酸依那普利粗品，以40mL乙酸乙酯洗滌，樣品50℃真空干燥10h。收料：26.1g，收率81.7％。

向500mL三口瓶中加入26.0g馬來(lái)酸依那普利粗品、200mL水，開(kāi)啟攪拌，升溫至65℃，待體系溶清后繼續(xù)加熱30min，關(guān)閉加熱，自然降至室溫，有白色固體析出，冰水浴(0～10℃)繼續(xù)攪拌2h，減壓抽濾，濾餅以50mL水洗滌，樣品50℃真空干燥10h得白色固體：20.9g，收率：80.6％，色譜純度：99.90％。

報(bào)道二、

(1)稱(chēng)取L-丙氨酸50g、氫氧化鈉34g加入到反應(yīng)瓶中，加入到300ml純化水中，開(kāi)啟攪拌，降溫至0℃，稱(chēng)取160g(Boc)2O，溶解到300ml的THF中，控制反應(yīng)溫度0℃，將(Boc)2O的THF溶液滴加到反應(yīng)體系中，然后升溫至20℃反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，以石油醚2*250ml萃取兩次，棄掉有機(jī)相，水相以10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH至2左右，然后以乙酸乙酯4*300ml萃取四次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)過(guò)濾、濃縮得到中間體1。

(2)量取2L二氯甲烷，加入到5L三口瓶中，將102g中間體1加入反應(yīng)體系中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-5℃，滴加三氯化磷90g，加完后繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后，減壓濃縮至無(wú)液體流出，然后以四氯化碳3*1.5L室溫打漿三次，再經(jīng)過(guò)濾、干燥得到中間體2。

(3)稱(chēng)取L-脯氨酸104g、碳酸鉀108g、氫氧化鉀46g，加入到1.5L純化水中，降溫至0℃。將60g中間體2加入到200ml的THF中，配制成溶液，降溫至0℃。然后將中間體2的THF溶液快速加入到上述反應(yīng)中，劇烈攪拌15min，反應(yīng)結(jié)束后，控溫30℃以下除去THF，然后以濃鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至6.9，控溫20℃攪拌1h，經(jīng)過(guò)濾、水洗、干燥得到中間體3。

(4)將2-氧代-4-苯基丁酸乙酯143g、雷尼鎳3.5g，3A分子篩10g加入到2L的乙醇中，然后加入89g中間體3，氫氣置換氣三次，然后控制體系在2atm的氫氣壓力下還原反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾、濃縮，然后加入1.5L水和1L乙酸乙酯溶解，以50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH至8.9，棄去乙酸乙酯相，然后以2*500ml乙酸乙酯洗滌水相兩次，得到的水相以3.7％的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.5，以4*1.2L乙酸乙酯萃取四次，合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉200g干燥，經(jīng)過(guò)濾、濃縮得到中間體4，即依那普利。

(5)將152g依那普利加入到2L乙酸乙酯中，控溫30℃攪拌溶解，然后加入56g馬來(lái)酸，控溫?cái)嚢?0min。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至0℃，過(guò)濾得到粗品。將粗品加入到1.8L異丙醇中，控溫30℃攪拌溶解，然后降溫至0℃，經(jīng)過(guò)濾、干燥得到馬來(lái)酸依那普利。

經(jīng)檢測(cè)，得到的馬來(lái)酸依那普利產(chǎn)品純?yōu)?9.8％。

報(bào)道三、

一種馬來(lái)酸依那普利的化學(xué)合成制備方法，它包括五個(gè)步驟：

第一步驟是N,O-雙三甲基硅脯氨酸，又稱(chēng)(N-三甲硅基脯氨酸三甲硅脂)的制備： 將1摩爾的L-脯氨酸原料在6倍的四氯呋喃(THF)溶劑中，充分溶解后加入少量干燥的 無(wú)水乙酸催化劑，攪拌均勻后，逐步加入2.5摩爾的N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺 (BSA)，同時(shí)，用冰鹽水將反應(yīng)溫度降至0℃以下；在此反應(yīng)過(guò)程中，溫度仍可逐漸升 溫到室溫；此反應(yīng)時(shí)間需要2小時(shí)左右，當(dāng)溶液PH值趨于中性時(shí)為反應(yīng)終止。

第二步驟是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰基咪唑的制備：

將1.2摩爾N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸和1.2摩爾咪唑在室溫、 常壓、無(wú)水乙酸酐中進(jìn)行脫水反應(yīng)。

第三步驟是將上述反應(yīng)產(chǎn)物(Ⅱ)和(Ⅲ)在10倍的四氫呋喃(THF)和二氯甲烷(DCC) 混合溶劑中進(jìn)行常溫、常壓下的縮合反應(yīng)。

第四步驟是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸的制備， 即將依那普利硅酯再加入適量水，進(jìn)行水解反應(yīng)得到依那普利，此水解反應(yīng)可除去保 護(hù)基得依那普利(Ⅴ)。

第五步驟是將上述依那普利(Ⅴ)用氯仿溶解后，再加入2摩爾的順丁烯二酸，在 室溫常壓下攪拌2-4小時(shí)，靜置12小時(shí)后得目的產(chǎn)物(Ⅰ)，然后用丙酮沖洗幾遍結(jié)晶 物，最后在常溫下真空干燥得到目的產(chǎn)物—馬來(lái)酸依那普利結(jié)晶粉末。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201811650284.3 一種馬來(lái)酸依那普利的精制方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201710432851.7 一種馬來(lái)酸依那普利的制備方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN202011158992.2 一種馬來(lái)酸依那普利的制備方法

[4] [中國(guó)發(fā)明] CN98124593.5 一種新的馬來(lái)酸依那普利的制備方法