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環糊精作為一種常見的藥物和藥物分析材料,具有其獨特的性質,其疏水空腔能夠包合適當大小的分子。通過應用比較簡單的方法對環糊精材料進行修飾,使改性后的環糊精材料具有更為優越的性能,溶解度增大,包合能力加強等,從而加深了其在藥劑學、藥物分析以及食品、染料等很多領域的應用,而且其應用范圍逐步擴大。環糊精材料在相關領域的應用取得了很好的效果,是一種具有高實用價值的材料。
環糊精是由(Cyclodextrins, CD)環糊精葡萄糖基轉移酶(CGTase)作用于麥芽糖溶液所產生的一組環狀低聚糖。1891年,Villiers首次發現環糊精;1904年,Schardinger確定了其結構;1953年,第一個關于環糊精的專利問世。天然存在的環糊精最常見的有三種,即α-、β-、γ-環糊精,分別是由6、7、8個葡萄糖單體通過α-1,4糖苷鍵連接而構成的。
α-型的分子腔內徑較小,約為50-60nm,通常只能包容較小的藥物分子,應用范圍有限;γ-型的分子腔內徑約為90-100nm,能包接大的藥物分子,但是生產成本高,也使其使用受到限制;β-型的分子腔內徑為70-80nm,大小適中,應用范圍廣,生產成本低,是目前唯一在工業上大量生產的環糊精產品。但是,由于β-環糊精在水中具有一個完整的氫鍵網絡,且它的錐形圓環結構呈對稱并有剛性,使它在水中的溶解度特別小,以致限制了它的應用范圍。因此,人們應用各種化學修飾方法,合成了多種β-環糊精的衍生物,使β-環糊精的溶解度及其它性能得到改善,加大了其在各個領域中的應用。
天然環糊精在水中的溶解度特別小,應用范圍有限。在保證其基本結構的前提下,對天然環糊精的分子結構進行一定程度的改造并包合藥物,能提高藥物的穩定性和溶解度,改善藥物的轉運與代謝過程,提高生物利用度;改善藥物理化性質和不良嗅味;降低毒副作用,減少刺激性,擴大環糊精的應用范圍。
在藥物分析中,可以將環糊精或其衍生物作為手性選擇劑,增強拆分結構相近的手性藥物的能力;將其作為色譜分析的固定相,更好地分離對映體;環糊精還可以誘發相關物質產生熒光,便于檢測該物質;另外還能提高傳感器的檢測靈敏度等。
主要可以分為化學法和酶工程法。酶工程法是制備支鏈環糊精的方法,而化學法是主要的方法?;瘜W結構修飾的關鍵問題在于選擇恰當的結構改變,使包合物在生理條件下可以釋放母體藥物,并根據機體組織在酶、受體、pH等條件的差異,使母體藥物的釋放有差異,從而達到上述的改性目的。環糊精材料是由6個或6個以上D(+)-吡喃型葡萄糖單元經過α-1,4糖苷鍵連接而成的環狀化合物,互為椅式異構體。3種天然環糊精的分子形狀都是略呈錐形的圓環, 其空腔內側由2圈氫原子(H-3和H-5)及1圈處于C-H鍵屏蔽之下的糖苷鍵的氧原子組成,所以環糊精內腔為疏水環境,而其外側邊框由于羥基的聚集而呈親水性。這樣就形成了環糊精“外親水、內疏水”的特殊結構,使其能夠包合不同的客體分子,形成特殊結構的包合物。
化學改性是對環糊精分子腔外表面的醇羥基進行酯化、醚化、氧化、交聯等化學反應,從而使環糊精分子腔的外表面有新的功能團。例如,β-CD腔外有21個-OH,但是由于-OH間形成了穩定的分子內氫鍵,其與水分子的相互作用減弱,因而,通過對環糊精進行一定的化學修飾,破壞分子內氫鍵,就有可能增大環糊精在水溶液中的溶解度。
比如醚化反應,一般是選用適當的醚化劑,在堿性催化劑存在的前提下,使β-CD上的-OH部分轉化為-OR。常用的醚化劑有甲基化試劑、乙基化試劑及環氧丙烷等。
根據反應介質的不同,又有濕法和干法2種改性方法。濕法是廣泛使用的方法,它是用β-CD的堿性水溶液與醚化劑進行反應,反應時間較長,但反應均勻,產物取代基分布集中;干法是用β-CD粉末與醚化劑在無水條件下反應,反應時間短,速度快,但反應不均勻,產物取代基分布較寬。
改性環糊精按取代基的性質大體可分為水溶性、疏水性及離子性三種。水溶性的如支鏈環糊精、甲基化環糊精、羥乙基環糊精、羥丙基環糊精和低分子量β-環糊精聚合物(分子量3000-6000),磺烴基醚β-環糊精等;疏水性的包括乙基環糊精和乙?;h糊精等;離子性的包括陰離子和陽離子的環糊精,陰離子的如硫酸酯環糊精、磷酸酯環糊精羧和甲基環糊精等。
甲基化環糊精在水中溶解度增大,其包合物在水中的溶解度也隨之增大,另外,由于空間位阻增大,其包合作用還具有較好的立體選擇性。乙基環糊精難溶于水,但能包合親水性分子,降低親水性藥物的水溶性,控制親水性藥物的釋放速率。羥丙基環糊精水溶性大,具有親水性的優點,表面活性小,和生物機體有良好的生物相容性,刺激小。硫酸酯環糊精已有報道具有肝素活性和抗HIV作用?;菬N基醚β-環糊精是β-CD的一類磺酸基衍生物,同樣具有高水溶性。
隨著藥物載體研究的不斷發展,環糊精及其衍生物在藥劑學、藥物分析方面有著廣泛的應用。目前其應用已逐步擴展到藥物學、環境科學、食品等領域。在環境科學領域,已將其用于環境檢測,分離和消除環境中的藥物殘留及其有害物質。在食品領域,能夠防止芳香物質的分解、消除保健食品的異味、提高飲料中主要成分含量等。
環糊精的改性方法眾多,如酯化、醚化、氧化、交聯等,通過這些方法對其化學結構進行修飾,得到眾多的環糊精衍生物。這些衍生物在理化性質方面得到了改善,比如溶解度增大,包合能力增強等,這樣又進一步擴大了其應用范圍。近年來,環糊精大量應用于藥物制劑、美容化妝品系列,同時環糊精也越來越受到紡織業的重視,廠家利用環糊精除臭的作用,制造出高檔的服裝面料和其它家居用品。另外日本學者報道,α-環糊精還是一種出色的保健食品原料,因為它在人體內可以產生多種有益的作用,如有助于抑制餐后血糖的升高。試驗證實,α-環糊精在胃液中不被消化酶水解,但它在腸道中會被正常腸道菌群所分解,轉化為醋酸、丙酸、酪酸等一系列的短鏈脂肪酸。這些短鏈脂肪酸在腸道中可抑制有害雜菌的生長,并有助于雙歧桿菌等益生菌的生長