75847-73-3 / 依那普利的制備

背景及概述^[1][2]

馬來酸依那普利是繼卡托普利后第二個上市的血管緊張素轉換酶抑制劑藥物，其作為一種前體藥物經口服給藥后在肝臟中迅速水解為活性二酸代謝物依那普利拉發揮其血管緊張素轉化酶抑制劑作用，使血管緊張素Ⅰ不能轉換為血管緊張素Ⅱ，由此引起全身血管的舒張，最終達到降低血壓的作用，并可有效地治療充血性心力衰竭，對Ⅱ腎型高血壓、Ⅰ腎型高血壓及自發性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用；由于其不含有巰基，病人服用后不會引起咳嗽和臉部潮紅等不良反應；藥理作用比卡托普利強十倍，血壓下降呈平衡、持續狀態，可以在二十四小時內有效控制血壓，是一種安全有效，服用方便的降壓藥，受到廣大高血壓患者的歡迎。

結構

制備^[3]

一種依那普利的制備方法，包括如下步驟：

(1)向反應釜中加入磷酸氫二鈉、水，開啟攪拌，待溶解澄清后加入二氯甲烷和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸并攪拌；

(2)將三光氣用二氯甲烷溶解，并滴加入步驟(1)得到體系中，反應1h，反應液取樣，HPLC檢測反應；向反應體系中加入吡啶淬滅反應，繼續攪拌1h；靜置分層，棄去水相；減壓濃縮有機相至干得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品；

(3)將步驟(2)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品用二氯甲烷溶解，滴入正庚烷中，滴加完畢后0～10℃攪拌析晶1h；甩濾，用正庚烷洗滌濾餅，真空干燥箱50℃干燥至干，得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品；

(4)向反應釜中加入L-脯氨酸、氫氧化鈉、水，室溫攪拌溶解后，加入四氫呋喃；降溫，滴加步驟(3)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品的四氫呋喃溶液，滴加完畢，繼續攪拌2h，反應液取樣HPLC檢測反應完全；用鹽酸調節pH值至6～7，減壓蒸去四氫呋喃；所得水溶液以鹽酸調節pH值至3.0～5.0，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得依那普利粗品；

藥理作用^[4]

本品為血管緊張素轉換酶抑制藥。口服后在體內水解成依那普利拉，后者強烈抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，造成全身血管舒張，引起降壓。對Ⅰ、Ⅱ型腎性高血壓及自發性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。

藥代動力學^[4]

本品是前體藥物，其乙酯部分在肝內被迅速水解，轉化成有效代謝物—依那普利拉而發揮降壓作用。口服依那普利約吸收68%，與食物同服，不影響生物利用度。服藥后依那普利的達峰時間為1h，半衰期(t_1/2)為11h。肝功能異常者依那普利轉變成依那普利拉的速度延緩。口服一日2次，兩日后，依那普利拉與血管緊張素轉換酶結合達到穩態，t_1/2延長為30～35h。依那普利拉主要由腎臟排泄，嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)可出現藥物蓄積，本品能用血液透析法清除。

主要參考資料

[1] CN201510655667.X一種穩定的馬來酸依那普利片劑及其制備方法

[2] 馬來酸依那普利片的藥動學及相對生物利用度

[3] CN201710432851.7一種馬來酸依那普利的制備方法

[4] 國家基本藥物用藥手冊