75847-73-3 / 依那普利的制備

背景及概述^[1][2]

馬來酸依那普利是繼卡托普利后第二個(gè)上市的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物，其作為一種前體藥物經(jīng)口服給藥后在肝臟中迅速水解為活性二酸代謝物依那普利拉發(fā)揮其血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑作用，使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，由此引起全身血管的舒張，最終達(dá)到降低血壓的作用，并可有效地治療充血性心力衰竭，對(duì)Ⅱ腎型高血壓、Ⅰ腎型高血壓及自發(fā)性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用；由于其不含有巰基，病人服用后不會(huì)引起咳嗽和臉部潮紅等不良反應(yīng)；藥理作用比卡托普利強(qiáng)十倍，血壓下降呈平衡、持續(xù)狀態(tài)，可以在二十四小時(shí)內(nèi)有效控制血壓，是一種安全有效，服用方便的降壓藥，受到廣大高血壓患者的歡迎。

結(jié)構(gòu)

制備^[3]

一種依那普利的制備方法，包括如下步驟：

(1)向反應(yīng)釜中加入磷酸氫二鈉、水，開啟攪拌，待溶解澄清后加入二氯甲烷和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸并攪拌；

(2)將三光氣用二氯甲烷溶解，并滴加入步驟(1)得到體系中，反應(yīng)1h，反應(yīng)液取樣，HPLC檢測(cè)反應(yīng)；向反應(yīng)體系中加入吡啶淬滅反應(yīng)，繼續(xù)攪拌1h；靜置分層，棄去水相；減壓濃縮有機(jī)相至干得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品；

(3)將步驟(2)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品用二氯甲烷溶解，滴入正庚烷中，滴加完畢后0～10℃攪拌析晶1h；甩濾，用正庚烷洗滌濾餅，真空干燥箱50℃干燥至干，得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品；

(4)向反應(yīng)釜中加入L-脯氨酸、氫氧化鈉、水，室溫?cái)嚢枞芙夂螅尤胨臍溥秽唤禍兀渭硬襟E(3)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品的四氫呋喃溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌2h，反應(yīng)液取樣HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6～7，減壓蒸去四氫呋喃；所得水溶液以鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.0～5.0，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得依那普利粗品；

藥理作用^[4]

本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥。口服后在體內(nèi)水解成依那普利拉，后者強(qiáng)烈抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，造成全身血管舒張，引起降壓。對(duì)Ⅰ、Ⅱ型腎性高血壓及自發(fā)性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

本品是前體藥物，其乙酯部分在肝內(nèi)被迅速水解，轉(zhuǎn)化成有效代謝物—依那普利拉而發(fā)揮降壓作用。口服依那普利約吸收68%，與食物同服，不影響生物利用度。服藥后依那普利的達(dá)峰時(shí)間為1h，半衰期(t_1/2)為11h。肝功能異常者依那普利轉(zhuǎn)變成依那普利拉的速度延緩。口服一日2次，兩日后，依那普利拉與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合達(dá)到穩(wěn)態(tài)，t_1/2延長(zhǎng)為30～35h。依那普利拉主要由腎臟排泄，嚴(yán)重腎功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)可出現(xiàn)藥物蓄積，本品能用血液透析法清除。

主要參考資料

[1] CN201510655667.X一種穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑及其制備方法

[2] 馬來酸依那普利片的藥動(dòng)學(xué)及相對(duì)生物利用度

[3] CN201710432851.7一種馬來酸依那普利的制備方法

[4] 國(guó)家基本藥物用藥手冊(cè)