75705-21-4/4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽的制備和應用

背景及概述^[1]

4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽是一種4-胺甲基苯硼酸類化合物。4-胺甲基苯硼酸類化合物是Suzuki反應常用的底物之一，常被用于合成聯苯類化合物，在制藥、OLED材料等領域被廣泛應用。有文獻報道其可用于制備BTK抑制劑。

制備^[1]

報道一、

第一步：向反應瓶中，依次加入160mL水、80mL甲醇、10g氨基甲酸叔丁酯(85.36mmol)、30.4g對甲苯亞磺酸鈉(170.72mmol)、12.8g 4-甲酰基苯硼酸(85.36mmol)和6.5mL甲酸，室溫下反應36h后，抽濾得到粗品，經水洗、甲基叔丁基醚洗，干燥后得到白色固體。接著將白色固體以及600mLTHF加入反應瓶中，開啟攪拌加入99.5g碳酸鉀(720mmol)，加熱升溫至60℃反應15h，冷卻后，經硅藻土過濾，濃縮蒸除溶劑得到亞胺中間體15.14g，收率71.2％；

第二步：將15.14g亞胺中間體(60.78mmol)溶于150mL甲醇中，分批加入4.6gNaBH4(121.56mmol)，室溫反應過夜，減壓濃縮得到還原中間體。還原中間體用1.0M檸檬酸水溶液調至pH＝5-6，乙酸乙酯萃取，有機相經水洗、干燥后得到4-(N-Boc-胺甲基)苯基硼酸。

第三步：將4-(N-Boc-胺甲基)苯基硼酸加入反應瓶，接著加入100mL 3.0M氯化氫/乙酸乙酯溶液()中，室溫攪拌2h，抽濾得到4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽10.18g，收率89.4％。1HNMR(D2O,400MHz)δ7.81-7.75(d,2H),7.33-7.24(d,2H),5.22(s,2H).

報道二、

以4-氰基苯硼酸為原料經Raney Ni催化氫化還原得到4-胺甲基苯硼酸，產率為38.9％。

應用^[2]

4-氨甲基苯基硼酸鹽酸鹽可用于制備具有下述結構的BTK抑制劑。

布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton＇s tyrosine kinase，BTK)是B細胞受體通路重要信號分子，在B淋巴細胞的各個發育階段表達,參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用，是目前臨床研究治療B細胞類腫瘤及B細胞類免疫疾病的研究熱點。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202011567364.X 一種4-胺甲基苯硼酸鹽酸鹽的合成方法

[2] PCT Int. Appl., 2020015735, 23 Jan 2020