755037-03-7 / 瑞格非尼的應用是什么

【背景及概述】^[1][2]

直腸癌（CRC）是臨床最常見的消化道腫瘤之一。全球 每年大約有 125 萬人被確診為 CRC，超過60 萬患者死亡，發病率和病死率分別居第 3 位和第 4 位。中國每年 CRC 新發病例 22 萬，死亡病例 11 萬，發病率和病死率均居第 5 位。超過 30％的 CRC 患者在確診時已存在遠處轉移，其相當一部分患者已無法通過手術根治。化療是治療轉移性結直腸癌(m CRC ) 的重要段之一，其標準化療方案的基本藥物包括氟尿嘧啶及其衍生物、奧沙利鉑和伊立替康 。但細胞毒藥物常產生較為嚴重的毒副反應，且 CRC對化療具有較強的抵抗性，常規化療效果往往不盡人意。隨著生命科學的深入發展，針對特異性分子靶點的靶向藥物治療已成為治療 mCR C 的新方向，其代表性藥物包括西妥昔單抗、帕尼單抗和貝伐單抗，前兩者是以表皮生長因子受體(EGFR ) 為靶點，在 K- Ras 野生型的mC RC 患者 中顯示出較好療效，后者以血管內皮生長 因子(VEG F) 為靶點。CRC 作為多基因參與多階段的病變，常因腫瘤細胞產生耐藥而使得現有的靶向治療效果不佳，探尋療效更高、安全性更好臨床應用前景更為廣闊的靶向治療新藥迫在眉睫 。

瑞格非尼是第一個被證實可用于治療 m CRC的小分子多激酶抑制劑。對于已接受過多種規范治療，包括靶向治療后仍出現病情進展的難治性mCRC患者，經瑞格非尼治療后仍有可能取得生存獲益；對于K-R as基因突變型患者，瑞格非尼被證實同樣具有抗腫瘤作用 ；在 2012 年 至20 13 年間，瑞戈非尼 先 成為治療轉移性結直腸癌和胃腸道間質腫瘤的臨床用藥，2017 年 4 月，瑞戈非尼獲 FD A 批準成為繼索拉非尼之后用于 H CC 治療的二線用藥。以上說 明瑞 格非尼在m CRC 患者中具有廣闊的應用前景。

【適應癥】^[3]

瑞格替尼是一種激酶抑制劑適用于既往曾用基于氟嘧啶，奧沙利鉑-和伊立替康化療，一種抗-VEGF治療，和，如KRAS野生型，一種抗-EGFR治療過的轉移結腸直腸癌(CRC)患者的治療。

【規格】^[3]

片：40 mg薄膜包衣

【用法用量】^[3]

推薦劑量：160 mg口服，每天1次每28天療程的頭21天。            

【藥理作用】^[4]

瑞戈非尼為口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 T KI，可以抑制血管生成以及其他腫瘤驅動基因通路如血管內皮細胞生長因子受體 、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長 因子受體、血管生成 素受體 TIE-2、酪氨酸激酶受體、受體酪氨酸激酶基因、白血病致病因子1、B RA F 基因等蛋白激酶的活性。因此，其 能阻斷腫瘤血管生成、抑制腫瘤 細胞 增殖并 調控腫瘤 微環境，從而抑制腫瘤 的增殖與侵襲。

【藥代動力學】^[1]

在24h給藥間隔下，瑞格非尼經過肝腸循環，觀察到多個血漿濃度峰，它高度結合于人血漿蛋白(99．5％)。瑞格非尼被細胞色素 P450 同工酶 (CY P 3A 4) 和尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉移酶 (UGT 1A 9)代謝，在穩定狀態下測定人血漿中瑞格非尼的主要代謝產物為 N -氧化物 (M-2) 和 N-氧化物與 N -去甲基化物 (M-5 )，兩者具有相似的體外藥理活性和穩態濃度。M-2 和 M-5 均具有高蛋白結合率(分別為 99.8％和 99.95％) 。單次 口服瑞格非尼 160m g 后，血漿中瑞格非尼和 M-2 的幾何平均消除半衰期分別為 28h (14～58h ) 和 25h (14 -32h)。M -5 具 有更 長 的平均消除半衰期，為 51h(32～70h )。給予 120m g 劑量的放射標記口服溶液后 12 天內，約 71％放射標記劑量經糞便排出(47％為母體化合物，24％為代謝產物)，約 19％經尿排 出(17％為葡糖醛酸苷類) 。

【不良反應】^[3]

最常見不良反應(≥30%)是乏力/疲乏，減低食欲和食物攝入量，手足皮膚反應(HFSR) [掌足紅腫(PPE)]，腹瀉，口腔粘膜炎，體重減輕，感染，高血壓，和發音困難

【藥物相互作用】^[3]

1）強CYP3A4誘導劑：避免強CYP3A4誘導劑。

2）強CYP3A4 抑制劑：避免強CYP3A4 抑制劑。

【注意事項】^[3]

1）出血：對嚴重或威脅生命出血永久終止Stivarga。

2）皮膚學毒性：瑞格非尼片價格中斷和然后減低或終止Stivarga取決于皮膚學毒性的嚴重程度和持久性。

3）高血壓：對嚴重或不能控制的高血壓暫時或永久終止Stivarga。

4）心臟缺血和梗死：拒給Stivarga對新或急性心臟缺血/梗死和只有急性缺血事件解決后恢復。

5）可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)：終止Stivarga。

6）胃腸道穿孔或瘺管：終止Stivarga。

7）傷口愈合并發癥：術前停止Stivarga。在傷口裂開患者中終止。

8）胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。勸告婦女對胎兒潛在風險。

【制備】^[5]

方法1：將對氨基苯磺酸為起始原料，經重氮化、偶合、還原、親核取代及CDI縮合反應得目標化合:物。

方法2：將4- 氯-3-三氟甲基苯胺與氯甲酸苯酯發生酰胺化反應，得到中間體，與4-氨基-3-氟苯酚發生酰胺化反應，得到中間體，與起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺發生烷基化反應，然后經后處理得瑞戈非尼。

方法3：一種瑞戈非尼的制備方法，其特征在于包括以下操作步驟：

1) 3-氟-4-硝基苯酚、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺在無水碳酸鉀及PEG-400的作用下發生醚縮合反應，再與水合肼發生還原反應，生成中間體Ⅰ；

2) 中間體Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺及荒酸二甲酯在催化劑的作用下發生反應，經后處理得瑞戈非尼粗品，其中，反應溶劑為四氫呋喃，催化劑為四丁基氫氧化銨；

3) 瑞戈非尼粗品進一步純化得純品；

【主要參考資料】

[1] 劉政操, 劉琳. 瑞格非尼治療轉移復發性結直腸癌的研究進展[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2014, 19(2): 176-179.

[2] 陳衛波, 蔡輝華, 楊岳, 等. 瑞戈非尼治療肝細胞癌的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 12: 069.

[3] 瑞格菲尼.regorafenib.說明書

[4] 田如月, 李廣欣, 曹邦偉. 多靶點酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼在實體瘤中的臨床應用進展[J]. 中國醫院用藥評價與分析, 2017 (2017 年 08): 1011-1012, 1016.

[5] 劉振騰；徐桂超；毛慧慧；高炳朋. 一種瑞戈非尼的制備方法. CN201810288486.1，申請日2018-03-31