755037-03-7 / 瑞戈非尼的說明書

性狀

本品為類白色粉末,其水合物為粉紅色至淺褐色固體粉末，微溶于乙醇、甲醇、乙睛、乙酸乙酯，幾乎不溶于水。

制劑規(guī)格

片劑:40mg

用法與用量

推薦劑量:口服, 160mg/d,每天1次,用藥3周,停藥1周,4周為1周期。與低脂早餐共服。

生產(chǎn)廠家

Q德國拜耳醫(yī)藥公司

類別

抗腫瘤藥；新型口服多靶點磷酸激酶抑制劑

研制單位

Bayer醫(yī)療保健制藥公司和Onyx制藥有限公司

上市時間

2012年9月，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；2013年2月，進展期胃腸間質(zhì)瘤

作用機制^【1】

體外和體內(nèi)臨床前研究顯示，本品具有廣泛的抗腫瘤活性。作為多靶點的激酶抑制劑。其靶向作用涉及腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖的多個蛋白激酶，這些激酶包括：

①與腫瘤血管生成相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子受體．1(vasctllar endothelial growth fac．for receptor—l，VEGFR—1)、VEGFR一2、VEGFR—3、酪氨酸蛋白激酶受體-2(Tie-2)；

②與腫瘤細胞增殖相關(guān)的原癌基因c．Kit、酪氨酸蛋白激酶受體RET、原癌基因c—RAF、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶B(BRAF)、絲裂原激活的蛋白(mitogen—activated protein，MAP)激酶p38：

③與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的血小板衍生生長因子受體．13(platelet derived growth fac．tor receptor一13，PDGFR一13)、成纖維細胞生長因子受體一1(fibroblast growth factor receptor．1，F(xiàn)GFR．1)。本品通過阻斷和抑制上述激酶的活性．發(fā)揮阻斷腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的多重抗腫瘤作用。

本品與索拉非尼結(jié)構(gòu)相似．區(qū)別僅為本品的中央苯環(huán)上增加了一個氟原子，這使得兩個藥物既相似又有著不同的生化特性。體外生化分析顯示，相對于索拉非尼，本品對VEGFR-2、PDGFR—B、FGFR一1和c．Kit的抑制作用更強。

同時，本品還能抑制Tie-2，具有更廣泛的抗血管生成作用。在抑制腫瘤細胞增殖方面．本品和索拉非尼均靶向c．RAF、野生型BRAF和BRAF-600．并干擾腫瘤發(fā)生時異常激活的MAP激酶胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。其中，抑制MAP激酶p38是本品獨有的特征。由此可見，與索拉非尼相比，本品靶向的激酶范圍更廣．在藥理學(xué)上具有更強的作用，是一個頗有前景的抗腫瘤藥物。

藥代動力學(xué)^【1】

單劑量13服本品160mg后T_1/2為4h，平均AUC為70．4p．g·h／nll。本品達到穩(wěn)態(tài)時，平均AUC為58．31．Lg·h／ml。AUC的個體間變異率為35％～44％，平均相對生物利用度為69％～83％。本品體內(nèi)代謝經(jīng)肝腸循環(huán)．由CYP3A4和UGTIA9參與．主要代謝產(chǎn)物為M2(N．氧化代謝物)和M5( N-氧化和N-去甲基代謝物) ,在體外表現(xiàn)出與原型藥物相似的藥理學(xué)活性和穩(wěn)態(tài)濃度。

藥物相互作用

避免與強CYP3A4誘導(dǎo)劑或強CYP3A4抑制劑同時使用。

適應(yīng)證

本品作為一種激酶抑制劑，適用于既往曾使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康進行抗-VECF治療或抗ECFR治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌( CRC)。

不良反應(yīng)^【1】

最常見不良反應(yīng)(≥30% )是乏力/疲乏、食欲減低和食物攝人量、手足皮膚反應(yīng)(HFSR)[掌足紅腫( PPE)]、腹瀉、口腔黏膜炎、體重減輕感染、高血壓和發(fā)音困難。早期臨床試驗觀察到本品最常見的不良反應(yīng)是皮膚毒性(手足皮膚反應(yīng)、皮疹脫屑、脫發(fā))、疲勞、高血壓、黏膜炎、腹瀉和甲狀腺功能障礙，與其他類似的口服多靶點激酶抑制劑的不良反應(yīng)相似。

大多數(shù)不良反應(yīng)為輕、中度，可以經(jīng)過臨床處理得到控制。對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,COR-RECT試驗顯示的本品組和安慰劑組治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為93%和61%。本品相關(guān)的最常見3級及以上不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)(17%)、疲勞(9% )、腹瀉(7%)、高血壓(7% )和皮疹或脫屑(6%)，與早期臨宋試驗結(jié)果相似。

此外，Grothey等分析了CORRECT試驗中本品不良反應(yīng)發(fā)生的時間特征,3級及以上不良事件手足皮膚反應(yīng)疲勞、 高血壓和皮疹或脫屑的發(fā)生率在治療第1周期達到高峰，之后發(fā)生率逐漸降低至相對穩(wěn)定的低水平狀態(tài)。腹瀉的發(fā)生率在整個治療期間相對恒定。該分析結(jié)果顯示,本品治療最為常見的不良反應(yīng)通常發(fā)生在治療的早期，因此早期應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)。對于GIST患者,GRID研究顯示，本品組和安慰劑組治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為98%和68%。本品相關(guān)的最常見3.4級不良反應(yīng)為高血壓(23%)、手足皮膚反應(yīng)(20% )和腹瀉(5% ),可通過調(diào)整劑量進行處理。

合成路線^【2】

參考文獻

[1]鄒栩，陳玲主編；顧凱，王卉，郝靜梅副主編,世界上市新藥動態(tài)與分析,中國醫(yī)藥科技出版社,2016.06,第143頁

[2]蘇鵬,袁晨歡,王德才,高瑞,趙偉.瑞戈非尼的合成工藝改進的研究[J].藥學(xué)與臨床研究,2015,23(04):368-369.