74863-84-6/阿加曲班治療急性缺血性卒中的臨床應用

阿加曲班

急性缺血性卒中約占全部卒中的60%-80%，具有發病率、致殘率、致死率均較高等特點。抗凝治療是缺血性卒中急性期及二級預防重要的治療策略。

阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，具有起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優點。目前使用阿加曲班治療急性缺血性卒中患者安全性與有效性的研究較多，下面進一步探討阿加曲班與其他藥物相比，對急性缺血性卒中治療效果的差異，以期為臨床治療及未來研究方向提供參考。

藥效學和藥代動力學

阿加曲班是一種人工合成的小分子精氨酸衍生物，為直接凝血酶抑制劑，可不依賴于抗凝血酶，直接與凝血酶完全可逆性結合和滅活，因此阿加曲班可以抑制纖維蛋白生成、血小板聚集以及凝血酶引起的血管收縮。阿加曲班對凝血酶具有高度親和性，與凝血酶結合速度非常快。同時由于分子量小，阿加曲班能進入血栓內部，滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶。阿加曲班不干擾血小板功能，不引起血小板下降，也不引起出血時間延長，具有良好的劑量耐受性。此外，阿加曲班還可調節內皮細胞功能，下調各種導致炎癥和血栓的細胞因子。

阿加曲班靜脈應用具有較好的量效關系，劑量與抗凝水平呈線性關系。阿加曲班無免疫原性，不產生任何中和或非中和抗體，與肝素抗體也無交叉反應，效價恒定。半衰期為39-51min，停藥后活化部分凝血活酶時間（activatedpartialthromboplastintime，APTT）在2-4h內即可恢復正常，故臨床上可通過監測APTT較容易控制藥物的抗凝水平。

在缺血性卒中患者中的應用

阿加曲班在急性缺血性卒中患者中的應用

阿加曲班自1970年研發至今，多項研究證明其在急性缺血性卒中患者中應用有效且安全。韓國一項回顧性研究選擇發病超過6h的急性缺血性卒中患者，通過評價阿加曲班治療前后的美國國立衛生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthstrokescale，NIHSS）評分，發現出院時81%的患者、3個月后88%的患者NIHSS評分為0-1分，較入院時降低大于4分。

北美一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究選擇發病12h內、NIHSS5-12分的急性缺血性卒中患者，將阿加曲班分為大劑量（每分鐘3μg/kg）和小劑量（每分鐘1μg/kg）組，發現兩種劑量均能明顯延長APTT，且不增加顱內出血和主要組織器官出血的危險。中國一項隨機、多中心、開放性臨床研究選擇發病48h內、NIHSS評分3-20分的急性缺血性卒中患者，發現阿加曲班治療后的患者NIHSS評分顯著降低，且改良Rankin評分（modifiedRankinscale，mRS）評分≤2分所占比例增高，說明阿加曲班可以改善急性缺血性卒中患者的預后及生活質量。

在不同類型的缺血性卒中患者中的應用

日本一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究選擇計算機斷層掃描（computedtomography，CT）顯示腦缺血低密度區直徑>1.5cm或有皮質癥狀的急性缺血性卒中患者，發現阿加曲班組治療28d總改善率優于安慰劑組（54.2%vs23.7%），且阿加曲班組患者的日常生活能力（activitiesofdailyliving，ADL）較安慰劑組改善，說明阿加曲班治療此類急性缺血性卒中是有效的。

但是，日本一項全國范圍的回顧性研究選擇發病24h內，接受抗血小板治療的急性動脈粥樣硬化性卒中患者，發現阿加曲班聯合抗血小板治療組和抗血小板治療組患者出院時的mRS評分無統計學差異。一項回顧性研究選擇未接受抗栓治療的心源性卒中患者，發現阿加曲班組的mRS評分和NIHSS評分均顯著改善，因此阿加曲班可能對心源性卒中也有治療作用，增強患者的癥狀改善和恢復能力，且不增加出血風險。

綜上所述，多數研究認為阿加曲班對急性動脈粥樣硬化性卒中和心源性卒中均有治療作用，且安全性良好，但也有研究顯示陰性結論，因此仍需要更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證。

阿加曲班與其他藥物的療效比較

阿加曲班與抗血小板藥物的比較

阿司匹林作為治療缺血性卒中的常用抗血小板藥物，可改善患者的臨床癥狀，目前關于阿司匹林與阿加曲班療效對比的研究已有報道。李冬梅通過評價急性缺血性卒中患者治療前后的NIHSS評分、血小板計數、肝功能檢查，發現阿加曲班對急性缺血性卒中患者神經功能的改善優于阿司匹林，且不影響血小板計數和肝功能。另有研究選擇首次發病的急性缺血性卒中患者，通過評價治療的總有效率和治療前后患者的NIHSS評分、Bathel指數評分，發現阿加曲班組總有效率91.17%，阿司匹林組70.59%，差異顯著。此外，該研究隨訪發現阿加曲班組患者1年、2年缺血性卒中復發率均顯著低于阿司匹林組，表明阿加曲班可降低缺血性卒中復發率。

雖然目前有多項研究表明阿加曲班較阿司匹林可顯著改善急性缺血性卒中患者的神經功能，但是這些研究多存在樣本量較小、未描述隨機方法、不良反應報道較少等問題，仍需更高質量的研究進行證實。

還有部分研究以奧扎格雷作為對照。國內一項隨機、雙盲、雙模擬陽性對照研究選擇首次發病3d內且NIHSS7-38分的急性缺血性卒中患者，發現阿加曲班與奧扎格雷鈉治療總有效率無顯著差異（91.67%vs87.50%），但比較治療前后改良愛丁堡-斯堪的納維亞卒中量表）和ADL評分差值，發現在治療后14d及28d阿加曲班組癥狀改善程度均大于奧扎格雷鈉組，說明阿加曲班對急性缺血性卒中患者神經功能恢復情況具有更明顯的優勢。

孫茜等人選擇發病24h內入院治療的急性缺血性卒中患者，通過評價治療前后患者的NIHSS評分，證明阿加曲班對患者改善神經功能的預后比奧扎格雷更好。該研究還將阿加曲班治療時限分為兩個節點：發病6-12h和發病13-24h，結果顯示患者的NIHSS評分、血小板計數及APTT均無明顯差異，說明在發病24h內給予阿加曲班治療均可改善患者神經功能，效果無明顯差異。

雖然上述研究結論相似，但這些研究同樣存在樣本量小，研究方法質量欠佳等問題，因此仍需要進一步研究證實。

阿加曲班與肝素的比較

為了評價阿加曲班在心源性卒中的療效和安全性，NAOHISA等分別使用阿加曲班、肝素和無抗凝治療進行研究，結果顯示，阿加曲班更傾向于改善NIHSS評分＜23分患者的卒中嚴重程度，降低NIHSS評分＜23分患者的死亡率，同時未發現出血風險的增加。因此阿加曲班可能對輕中度的心源性卒中患者更加安全有效。