74772-77-3 / 酪里達唑的應用

背景及概述^[1][2]

酪里達唑?qū)儆卩邕蛲槎?thiazolidinedione,TZDs)類藥物，是PPARγ的人工合成配體，對PPARγ很高的選擇性，除了具有胰島素增敏的作用外，還具有調(diào)控炎癥、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞代謝等方面發(fā)揮作用。但對于肺血管疾病和肺動脈高壓的治療作用目前尚未見報道。研究結(jié)果表明,PPAR-γ激動劑酪里達唑可以明顯減少心肌IR時的心肌梗死面積,改善心臟舒縮功能,減少PMN浸潤,降低心肌促炎細胞因子TNF-α、IL-6的含量,抑制心肌細胞間黏附因子ICAM-1的表達,從而起到保護心肌組織的作用。

應用^[3]

1.酪里達唑體外抑制A549細胞生長:酪里達唑?qū)Ψ伟〢549細胞具有明顯的抑制作用。不同濃度的酪里達唑抑增殖作用的時間曲線基本相同,于培養(yǎng)96h左右最明顯。高濃度的酪里達唑的抑增殖作用比低濃度組更顯著,高濃度的酪里達唑抑制率在96h時達58.0%。由表1可見,酪里達唑的抑增殖效應呈時間和濃度依賴性。

2.酪里達唑?qū)549細胞周期的影響:與A組相比,經(jīng)100Lmol/L酪里達唑處理4d的A549細胞停滯于G1/G0期的比例顯著增高,增加22.8%,而S期細胞減少20.0%,表明用酪里達唑干預后產(chǎn)生了G1期阻滯作用,抑制了腫瘤細胞的增殖活性,使A549細胞生長減慢。

3.酪里達唑?qū)δ[瘤生長的影響:注射A549細胞后,90%的動物于第7天左右有肉眼可見的皮下小結(jié)節(jié),約15d左右長成1cm@1cm@1cm或2cm@2cm@2cm大小的腫瘤。用酪里達唑治療后,B組較A組生長顯著延緩。各組的瘤重分別為:A組(2.79±0.33)g,B組(1.51±0.40)g;B組抑瘤率達47.0%。結(jié)果顯示,酪里達唑能抑制裸鼠體內(nèi)人肺癌的生長。

4.cyclinD1免疫組化染色:由圖1,2可見,cyclinD1的陽性表達為細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色產(chǎn)物。A組陽性數(shù)為45±2,B組為77±1.5。B組與A組比較,差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)果表明,應用PPARC激動劑酪里達唑后可抑制肺癌裸鼠模型中cyclinD1的表達。推測酪里達唑通過激活PPARC可能參與CDKs的正調(diào)控因子,即cyclinD1水平下調(diào)的過程。

5.PPARC和p21的Westernblot定量分析:PPARC的Westernblot定量分析發(fā)現(xiàn),25Lmol/L酪里達唑組、50Lmol/L酪里達唑組、100Lmol/L酪里達唑組的含量分別是A549組(13.4±1.7)的2.1倍、3.6倍和4.7倍。結(jié)果表明,PPARC隨酪里達唑作用濃度的增加,表達加強。100Lmol/L酪里達唑作用96h、72h和48h組的含量分別是100Lmol/L酪里達唑作用24h組的4.6倍、3.5倍和2.0倍。

結(jié)果表明,PPARC隨酪里達唑作用時間的延長,表達增加,證實酪里達唑是PPARC的有效配體,PPARC表達與酪里達唑存在濃度和時間依賴性。p21的Westernblot定量分析發(fā)現(xiàn),B組(39.8±2.0)的含量是A組(15.4±1.5)的2.6倍,差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)果表明,B組p21的含量明顯高于A組,推測酪里達唑通過激活PPARC可能參與CDKs的負調(diào)控因子,即p21蛋白表達量上調(diào)的過程。

6.酪里達唑可降低肺動脈高壓大鼠的平均肺動脈壓力和肺血管阻力，增加心輸出量，改善肺血管重構(gòu)和右心室肥厚，通過增加PPARγ蛋白表達治療肺動脈高壓。

制備^[2]

方法一：在六氫吡啶作用下,對羥基苯甲醛和2,4-噻唑烷二酮縮合生成5-[(4-羥苯基)亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮,經(jīng)鈀炭催化氫化還原生成5-[(4-羥苯基)甲基]-2,4-噻唑烷二酮,再和氫氧化鉀反應生成相應的鉀鹽,然后與5-乙基-2-羥乙基吡啶和甲基磺酰氯反應得到的磺酸酯作用生成酪里達唑,最后用鹽酸酸化得到其鹽酸鹽.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和IR確證。

主要參考資料

[1]張惠蘭, 張珍祥, & 徐永健. (2004). 酪里達唑抑制人肺癌a549細胞增殖活性的實驗研究. 中華腫瘤雜志, 26(9), 531-534.

[2] 王命基, 劉志勇, 陸獻成, & 張運生. (2007). Ppar-γ激動劑酪里達唑?qū)Υ笫笮募∪毖俟嘧p傷保護作用的研究. 現(xiàn)代醫(yī)學, 35(5), 344-349.

[3] 劉加軍, 劉文達, 劉曉丹, Prem Raj-Shrestha, 劉培慶, & 黃河清等. (2010). 酪里達唑通過pparγ及p38 mapk信號途徑誘導白血病hl-60細胞凋亡. 中華醫(yī)學雜志, 90(32), 2270-2274.