741709-63-7 / 2-氰基吡啶-5-硼酸頻那酯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-3]

2-氰基吡啶-5-硼酸頻那酯是一種有機中間體，可用于Suzuki等金屬偶聯(lián)反應(yīng)。有文獻報道其可用于制備血管粘附蛋白(VAP)-1抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

通過用氮氣吹掃15分鐘使5-溴-2-氰基吡啶(0.50g，2.73mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(0.76g，3.0mmol)和KOAc(0.34g，4.10mmol)的1，4-二噁烷 (10.0mL)溶液脫氣。然后，向該反應(yīng)混合物中加入三環(huán)己基膦(0.091g，0.33 mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.14g，0.14mmol)，再用氮氣脫氣15分 鐘。將所得反應(yīng)混合物加熱到100℃并保持2小時。在反應(yīng)完成后(TLC監(jiān) 控)，通過硅藻土床過濾反應(yīng)混合物，濾液濃縮，得到粗制殘余物，該粗產(chǎn)物不進一步純化而直接用于之后的步驟中。MS：231.10(M+H)+。

報道二、

向5-溴-吡啶-2-甲腈(2g,10.92mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加雙頻哪醇合二硼烷(3.33g,13.11mmol)和乙酸鉀(1.6g,16.39mmol)，將反應(yīng)混合物脫氣，添加三環(huán)己基膦(0.4g,1.42mmol)和 Pd2(dba)3(0.5g,0.546mmol)，加熱至90℃，過夜。用水和乙酸乙酯稀釋。 分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制物，將其通過柱 色譜純化(用6-8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.0g): 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(s,12H),7.66(d,J＝7.76Hz,1H),8.17(d, J＝8.88Hz,1H),9.00(S,1H)。

應(yīng)用^[3]

2-氰基吡啶-5-硼酸頻那酯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的新型三唑酮衍生物，該類化合物對血管粘附蛋白(VAP)-1具有抑制活性。血管粘附蛋白1(VAP-1)是一種氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)，在人體血漿中大量存在。VAP-1是一種胞外酶，包含短的胞質(zhì)尾巴、跨膜結(jié)構(gòu)域和包含活性中心的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，該細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域具有大和高程度的糖基化。另外，VAP-1不僅以膜結(jié)合形式存在于內(nèi)皮中，也能以可溶形式存在于血清中(可溶VAP-1，sVAP-1)。該形式顯示為從膜結(jié)合VAP-1裂解的產(chǎn)物，并且似乎具有與組織結(jié)合形式相似的特性。目前還已經(jīng)報道了VAP-1通常儲存在內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)顆粒中，但是當(dāng)響應(yīng)于炎性刺激引起炎性反應(yīng)時，其易位到細(xì)胞膜上，并且表達上調(diào)，因此，它在發(fā)炎的組織中的表達比在正常組織中更強烈。

參考文獻

[1] PCT Int. Appl., 2009074812, 18 Jun 2009

[2] PCT Int. Appl., 2013134061, 12 Sep 2013

[3] PCT Int. Appl., 2019180646, 26 Sep 2019