74103-07-4/酮咯酸氨丁三醇的藥理機制

酮咯酸氨丁三醇（Ketorolac Tromethamine)是由美國Syntex公司開發的妣咯酸 衍生物，并于1990年在意大利首先上市的新的非甾體抗炎藥，能有效抑制前列腺素（PG)合 成，具有鎮痛、抗炎、解熱及抑制血小板聚集作用。其鎮痛作用強度近似阿司匹林，肌注后鎮 痛作用近似中等量嗎啡，但有不抑制呼吸也無成癮的特點，口服和注射均有效，無局部剌激性。

藥理機制

藥效學

本藥為吡咯酸衍生物，屬NSAIDs，可抑制前列腺素的生物合成，生物活性與其S-型結構相關。動物研究顯示，本藥具鎮痛作用，無鎮靜、抗焦慮作用。經眼給藥后本藥可降低房水內前列腺素E2的水平，阻止炎癥介質對眼部的刺激和損害。

藥動學

本藥按臨床推薦劑量每6小時靜脈注射給藥1次，連續5日，其在第4次給藥后可達穩態血藥濃度，第1日和第5日的Cmax無明顯差異。本藥口服吸收率可達100%，治療濃度時與血清蛋白結合率達99%。單劑量給藥后，最大分布容積（Vβ）為13L。本藥主要經肝臟代謝，腎臟排泄；約92%的給藥量隨尿液排泄（其中40%為代謝物，60%為酮咯酸原形物），約6%的給藥量隨糞便排泄。健康成人靜脈注射30mg本藥的總清除率為0.030（0.017-0.051）L/（h·kg）。本藥左旋異構體的清除率比右旋異構體快2倍，且清除率與給藥途徑無關。本藥左旋異構體的半衰期約為2.5小時，右旋異構體的半衰期約為5小時，消旋體的半衰期為5-6小時。

根據單劑量給藥研究數據，老年人（65-78歲）本藥消旋體的半衰期比年輕健康志愿者（24-35歲）延長5-7小時。兩組人群的Cmax幾乎無差異。4-8歲兒童單劑量靜脈注射本藥（0.5mg/kg），平均半衰期為6小時（3.5-10小時）。兒童酮咯酸的分布容積和清除率相當于成年人的2倍。尚無兒童肌內注射本藥的藥動學研究數據。根據單劑量給藥研究數據，腎功能損害者本藥半衰期為6-19小時，其腎損傷程度決定本藥的半衰期長短。肝病患者本藥半衰期、AUC和Cmax值與健康志愿者無明顯差異。

應用

酮咯酸氨丁三醇臨床適用于需要阿片水平鎮痛藥的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用于手術后鎮痛， 不適用于輕度或慢性疼痛的治療。臨床上用酮咯酸氨丁三醇鹽，傳統酮咯酸氨丁三醇注射 液的生產工藝中使用氯化鈉作為滲透壓調節劑。

制備方法

本發明克服酮咯酸氨丁三醇注射液在傳統生產工藝上技術的不足，用丙二醇作溶劑，可以很好的解決安瓿內壁易出現白點結晶和傳統工藝生產的酮咯酸氨丁三醇注射液易變色的問題，而且用HPLC檢測得有關物質含量明顯減少。在車間實際的大生產中如果參考國外的制劑處方工藝（主要處方為：主藥酮咯酸氨丁三醇、無水乙醇、氯化鈉、甘露醇（可不 加）、氫氧化鈉、注射用水），當在實驗室小試時，各種質量指標基本都能達到規定的質量要求，但是在實際車間生產時卻十分不理想，可能是由于國產的的安瓿瓶質量達不到國外的質量，在實際生產時最終滅菌后極宜產生白色的小點使得澄明度不合格，給實際生產帶來很大的困難。