73963-72-1 / 西洛他唑怎么樣，作用是什么？

西洛他唑有抗血小板、抗血栓和擴張血管的作用。能抑制血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對5-羥色胺、腺苷的攝取。另外，對血小板的花生四烯酸代謝沒有影響，而是通過抑制血栓素A2 (TXA2)引起的血小板聚集，其作用機制在于抑制磷酸二酯酶，使血小板內cAMP濃度上升。從而發揮抗血小板作用和血管擴張作用。

【背景及概述】^[1][2]

西洛他唑（cilostazol） 是抗血小板類藥物，1978 年由日本大冢株式會社研制合成，1996 年在中國上市，其藥理活性成分為其代謝產物3，4-二氫-西洛他唑（3，4- dehydro- cilostazol）和4’ -順式-羥基-西洛他唑（4’-trans- hydroxy- cilostazol）。西洛他唑可選擇性地抑制磷酸二酯酶（PDE） 活性，特別是PDEIIIA 活性，使富含PDEⅢA 的細胞內的環磷酸腺苷（cAMP） 水平上升，抑制膜磷脂生成血栓素（TXA2），從而抑制血小板釋放二磷酸腺苷（ADP）及5-羥色胺（5-HT），發揮抗血小板和舒張血管作用。

西洛他唑抗血小板作用的特點是可逆地抑制多種化學和物理刺激（ADP、腎上腺素、膠原、花生四烯酸、凝血酶等） 誘導的血小板初期和二期的聚集和釋放反應，并呈劑量相關性。西洛他是具有血管擴張作用的新型抗血小板藥物，其臨床應用從最初的間歇性跛行，到外周動脈疾病、冠心病、缺血性腦血管病和頸動脈粥樣硬化。最近，動物實驗顯示西洛他唑能夠降低糖尿病大鼠視網膜組織中視網膜細胞間黏附分子-1（ICAM -1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）mRNA 和蛋白的表達水平，表明西洛他唑不僅對大血管病變有保護作用，而且對微血管病變也有保護作用。臨床上，血管病變患者往往合并高血壓、糖尿病，常常大血管和微血管均有損傷。研究發現，西洛他唑可顯著降低血漿三酰甘油，升高高密度脂蛋白水平，故具有抗動脈粥樣硬化的作用。由于西洛他唑對大血管和微血管均有保護作用，此外，可以延緩顱內動脈狹窄，其擴張血管作用也產生一定的降壓效應；并且出血發生率低，長期使用安全性好。因而，在抗血小板藥物中，西洛他唑的優勢更為凸顯，對患者可以起到一舉多得的作用。隨著臨床試驗和基礎研究的進一步深入，西洛他唑在臨床中的應用必定會受到更多關注。

【適應癥】^[3]

西洛他唑用于改善因慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。輔助治療動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病所致肢體缺血癥、大動脈炎。

【規格】^[4]

培達，片劑，500 mg，大冢制藥。50mg，100mg

【用法用量】^[5]

口服：通常成人每次100mg，每日2次。另外，可根據年齡、癥狀適當增減劑量。

【藥代動力學】^[4]

西洛他唑口服后在腸道內迅速被吸收，T_max為3 h，PPB約95%，連續給藥 4天，每天2次，未發現血藥濃度蓄積上升。組織分布好，尤其胃、肝、腎處濃度較高。給藥72 h后，給藥量的 42.75%經尿排泄，61.7%經糞便排泄。給藥48 h，膽汁中的排泄率為 31.7%。T_1/2α為2.2 h，T_1/2β為18 h。

【藥物相互作用】^[5]

西洛他唑慎用于使用抗凝藥華法令或抗血小板藥阿斯匹林、抵克立得的患者，使用時必須進行血液凝固性能檢查。

【不良反應】^[4]

偶見皮疹、蕁麻疹、瘙癢感、心悸、脈頻、血壓低、發熱、頭暈、頭重、眼花、失眠或困倦、浮腫、疼痛、倦怠、乏力、胃部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、上腹部痛、腹部脹滿感、GOT(血清丙氨酸氨基轉移酶)、 ALP(血清堿性磷酸酶)、LDH(血清乳酸脫氫酶)、BUN(尿素氮)、肌酐、尿酸升高、消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血傾向及血小板減少。

【注意事項】^[5]

1. 血友病、毛細血管脆弱癥、上消化道出血、尿路出血、玻璃體出血等出血患者禁用。

2. 妊娠或可能妊娠的婦女禁用。

3. 使用抗凝血藥物或抗血小板藥物的患者、月經期婦女、伴有出血傾向的患者和嚴重肝功能、腎功能障礙的患者、老年人慎用；哺乳婦女應避免哺乳。

【制備】^[6][7]

方法1：以對乙氧基苯胺為原料進行了西洛他唑的合成：

方法2：一種西洛他唑的合成方法，在醇水體系中，利用無機堿為催化劑，將喹諾酮衍生物和四氮唑衍生物進行反應生成西洛他唑，反應式為：

具體步驟如下：在2000L反應釜內，加入1-環己基-5-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四唑135g(0.556mol)，6-羥基-3，4-二氫喹諾酮90g(0.552mol)，碳酸鉀152g(1.1mol)，氫氧化鈉18g(0.45mol)，亞 硫酸鈉4.5g(0.036mol)，66.7％乙醇780g，保持回流反應8小時，反應完畢加入水300g，攪拌 回流30min，靜置分層，堿性水相轉入廢水系統，有機相降至10度，攪拌結晶，過濾，用部分乙 醇淋洗。85℃減壓干燥，白色固體175.2g，收率86％，純度99.81％。熔點159℃。

【主要參考資料】

[1] 張捷青, 呂遷洲. 抗血小板藥物——西洛他唑的臨床應用進展[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2013, 32(2): 101-104.

[2] 柳麗艷, 王曉偉. 新型藥物西洛他唑的合成[J]. 化學工程師, 2007 (8): 3-4. [3] 最新藥物手冊

[4] 實用處方及非處方藥物大全

[5] 新編心血管藥物手冊

[6] 唐傳久. 醫藥新品種西洛他唑的合成研究[J]. 安徽化工, 2004, 30(3): 28-29.

[7] 張曉偉；盛凱蔓；趙斌鋒；章曉鋒.一種西洛他唑的合成方法. CN201710618563.0，申請日2017-07-26