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【概述】
奧美拉唑（Omeprazolc，OME，OPZ）化學名稱為5-甲氧基- 2-{[(4-甲氧基- 3,5-二甲基- 2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}- 1H-苯并咪唑,別名洛賽克，是由Astra公司研制的苯并咪唑類質子泵抑制劑，是一種新型的抗潰瘍藥，可以特異性的作用于胃的黏膜細胞上，從而降低胃細胞中的質子泵作用，因此，該類藥物又被稱作為質子泵抑制劑，在臨床中，奧美拉唑可用于食管疾病、消化性潰瘍、急性胃粘膜病變、胃潰瘍伴幽門螺桿菌感染、胃泌素瘤等的治療，療效優于H2受體拮抗劑，并對使用H2受體拮抗劑無效者亦同樣奏效。
【理化性質】
純凈的OPZ為白色結晶或結晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔點為147～ 150℃.OPZ呈弱堿性,在pH值為7～ 9的條件下化學穩定性好.
【藥理作用】
奧美拉唑通過高選擇性的作用機制降低胃酸的分泌，特異性地作用于胃黏膜壁細胞泌酸過程的末端，降低壁細胞中的H+-K+ATP酶的活性，從而抑制基礎胃酸和各種形式的應激胃酸的分泌。對H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也有強而持久的抑制作用，本品對胃酸分泌的抑制是可逆的，對胃蛋白酶的分泌無直接影響。人體給予單劑量10mg即可出現抑制胃酸分泌的作用，60mg時完全抑制胃酸分泌，口服20mg，每日1次，連續服用4d，胃酸分泌減少60%~70%，停藥數日可恢復正常。若靜脈滴注給藥對胃酸分泌的抑制作用為西咪替丁的8~20倍。
【藥效學】
奧美拉唑通過作用于H+/K+-ATP酶而發揮其強大的抑制胃酸的作用。上述的酶是胃部壁細胞分泌出胃酸之前的最后關卡[1]，若其被抑制，則胃壁細胞的受體上的所有藥物的活性都被抑制。奧美拉唑是一種弱堿性的藥物，而胃壁細胞呈酸性，故奧美拉唑可以濃集于壁細胞的管泡，同時快速轉化為次磺酰胺抑制酶活性。口服使用奧美拉唑后，24小時內僅1/10酶恢復其分泌胃酸的活性，可見，奧美拉唑抑制胃酸分泌的效果強烈而持久。在藥物試驗中，志愿者在服用奧美拉唑35mg1小時后，其胃酸的抑制率達到54%，每日連續服藥，其基礎胃酸值的抑制量為原本胃酸分泌的99%。對于十二指腸潰瘍的患者，服用奧美拉唑15mg/d，連續服藥1周以后，其基礎胃酸抑制率達到90%。由于奧美拉唑的抑制胃酸分泌的作用，使得患者胃竇的G細胞代償性的大量分泌胃泌素，引起患者血清中的胃泌素含量升高，從而增加了胃粘膜的的血流量。據研究顯示，患者服用奧美拉唑一周后，其胃粘膜的血流量可增加15%~27%，服藥6周后，胃粘膜的血流量可增加35%~65%。這就是該藥于H受體拮抗劑的最大的藥理性質的不同，奧美拉唑可以增加胃粘膜細胞的K+，起到保護胃粘膜屏障的作用。
【藥代動力學】
奧美拉唑呈弱堿性，口服在小腸內吸收。吸收率呈劑量依賴性增加，服用奧美拉唑生物利用度為60%，血漿蛋白結合率約為95%。用藥30~40min血藥濃度達最高峰后迅速下降，平均半衰期約1h，但抑制酸分泌的時間較長，抑酸能力與血漿濃度無關。口服后藥物幾乎完全被代謝，健康人80%以代謝物形式從尿中排出，20%從糞便中排出。口服后的半數致死量（LD50）>4g/kg，腎功能不全者可影響藥物的排出。
【制備方法】
1.縮合直接制備奧美拉唑 該類合成方法是由甲基亞磺酰基甲氧基苯并咪唑堿金屬鹽和烷氧基吡啶金翁鹽縮合直接制備。反應溫度一般在0℃～120℃,取決于所用堿金屬離子M和組分X,溶劑的沸點是最佳操作溫度,收率72%。
2.硫醚氧化制備奧美拉唑 （1）由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-甲硫醚堿金屬鹽和2-氯-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶制備Ⅱ,再氧化得Ⅰ。
圖1為奧美拉唑的合成路線1
（2）由甲氧基鄰苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制備Ⅱ ,收率為75%;或由甲氧基鄰苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸酯制備Ⅱ ,收率90%以上,再氧化得Ⅰ。
圖2為奧美拉唑的合成路線2
（3）由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑和4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇醚化得Ⅱ,再氧化得Ⅰ。
圖3為奧美拉唑的合成路線3
（4）由2-巰基-5-甲氧基-苯并咪唑(Ⅲ )和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅳ )的鹽酸鹽制備Ⅱ ,反應不用質子受體。反應溫度一般在0℃ ～150℃ ,溫度取決于所用溶劑的沸點,反應時間在0.5h～ 12h,收率85%,Ⅱ再氧化得Ⅰ。
圖4為奧美拉唑的合成路線4
【臨床應用】
1.食管疾病：奧美拉唑可用于反流性食管炎的治療，其治愈率可高達85%,如果在使用奧美拉唑的基礎上，加用西沙比利，治愈率可達95%，并且可以降低復發率。
2.消化性潰瘍：已有研究證實，十二指腸潰瘍患者服用奧美拉唑3周后，其治愈率顯著高于H+受體拮抗劑西咪替丁。在治療胃潰瘍方面，奧美拉唑可以有效抑制胃酸分泌，同時，降低胃蛋白酶的活性。
3.急性胃粘膜病變：該病的病因較多，可由非甾體類藥物等引起。奧美拉唑通過抑制胃酸分泌的作用有效治療和預防該病。有學者研究稱，對于飲酒過度造成的酒精傷害性急性胃粘膜損傷，奧美拉唑的療效甚微，應主要用粘膜保護類的藥物如硫糖鋁進行治療。
4.胃潰瘍伴幽門螺桿菌感染：醫學界已經公認胃病于幽門螺桿菌的密切關系，同時有諸多學術界的意見認為根治幽門螺桿菌的感染，可以有效地預防胃病的發生。有學者聯用奧美拉唑與抗生素治療幽門螺桿菌的感染，口服奧美拉唑18mg/次，阿莫西林0.6g/次，3次/d，連續使用2周，其痊愈率可達80%左右，緩解率100%。可見，奧美拉唑對于清除幽門螺桿菌有顯著的臨床療效，于其他藥物連用可以切實治愈大部分感染患者，預防由幽門螺桿菌誘導的其他疾病的發生發展。
5.胃泌素瘤：胃泌素瘤可以引起胃酸的大量分泌，并且為多發性，不典型性。由于奧美拉唑的主要作用是抑酸，故該病也為其適應癥之一其劑量推薦為每次50mg，于清晨頓服。
【不良反應】
1.胃腸道反應 部分患者用藥后可出現上腹痛、惡心、嘔吐、脹氣、腹瀉等不良反應，一般不需減量或停止治療。奧美拉唑能使胃液分泌減少，但不如胃酸分泌減少明顯。服藥期間血清胃泌素濃度升高。
2.肝臟反應 奧美拉唑有抑制肝臟微粒體P450單氧化酶系統藥物代謝的作用，降低香豆素類抗凝藥、安定、苯妥因的清除率，延長其半衰期，因此不主張與之合用。肝臟嚴重受損者每日劑量須限制在20mg以下。
3.其他 奧美拉唑能引起焦慮、抑郁、頭痛、耳鳴及眩暈，少數患者可出現皮膚紅斑性損害。
【注意事項】
1.奧美拉唑治療劑量國外報道為30~40mg/d，但國內推薦劑量20mg/d，療程以十二指腸潰瘍4周、胃潰瘍及復合性潰瘍6周為宜。對于佐一埃二綜合征推薦的初始劑量為60mg，根據病情控制情況可增加至日劑量120mg，劑量大于80mg/d分2次給藥。一般早晨空腹口服，早餐與用藥間隔時間和共服其他抗酸藥物均不影響其生物利用度。
2.反流性食管炎患者癥狀消失一般較慢，因此治療時不宜急于在短期內頻繁更換藥物。 3.服藥后為避免胃內細菌過度滋生及亞硝胺化合物的形成，對單純性消化性潰瘍者在給予足量短程治療的同時，應給予維生素C或維生素E以抑制亞硝胺化合物的形成。
【藥物相互作用】
1.與抗菌藥物合用 現代醫學理論認為，胃酸和幽門螺桿菌（Hp）感染是潰瘍病的兩大致病因子。由于Hp可深藏于腺體隱窩內，單用OME或抗菌藥物治療效果都不理想，且Hp的根除率不高，故常聯用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等，聯合治療Hp感染能起到協同作用，增加療效。
2.與維生素合用 OME為治療消化性潰瘍的藥物，是一種弱堿性物質，維生素B6為弱酸性物質，兩者混合后可發生酸堿化學反應而產生顏色改變，由于條件限制，無法進一步查清顏色改變的具體原因。OME抑制胃酸分泌后，胃內細菌較快生長，菌群發生明顯變化，細菌總數增加，致使亞硝酸鹽變成有致癌作用的亞硝胺，同時服用維生素C或維生素E，有限制亞硝胺化合物形成的作用。
3.與鐵劑、四環素、匹氨西林、酮康唑合用 鐵劑的吸收依賴于胃酸的存在，Fe3+在胃酸作用下轉變為Fe2+才被吸收，故OME的抑酸作用會影響鐵劑的吸收。同時，胃酸pH升高，使四環素類變成難溶性游離型四環素，不易被人體吸收。匹氨西林是脂化物，只有在酸性環境下才吸收完全。酮康唑的吸收也依賴于足夠的胃酸分泌。故OME與鐵劑、四環素、匹氨西林、酮康唑不宜合用。必須合用時，可適當增加這些藥物的劑量。
4.與氨基酸配伍 氨基酸類藥物如復方氨基酸、支鏈氨基酸、精氨酸、腺苷蛋氨酸與OME溶液相配伍時，僅發生一過性外觀混濁，數秒鐘即恢復澄清，若觀察不仔細很容易忽略。兩種藥物混合發生混濁即說明其化學成分發生了改變，即便恢復澄清也不再是原來的成分，輸入機體不但達不到治療效果，甚至可能對機體有害，產生不良反應。
5.與肝藥酶代謝有關的藥物合用 本品具有酶抑制作用，一些經肝臟細胞色素P450系統代謝的藥物如雙香豆素、華法林、地西泮、苯妥英鈉、硝苯地平等，其t1/2（藥物半衰期）可因合用而延長，導致藥理作用增強，故合用時應該注意適當減量。
6.與地高辛合用 OME造成的低酸環境，使地高辛分解為活性較低、藥效維持更短的代謝物，降低了地高辛的治療作用。故服用OME及停藥后短時間內應適當調整地高辛的劑量。
【主要參考資料】
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