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隨著生物醫藥和新型農藥的快速發展，3-甲氧基吡啶及其衍生物作為基礎原料現已廣泛的應用于醫藥、農藥、食品添加劑等領域的生產中。目前國內外已報道的3-甲氧基吡啶及其衍生物的合成方法有兩種，一種是以3-羥基吡啶和甲基化試劑或者甲醇為原料反應；另一種方法是以3-鹵代吡啶和甲醇鈉或者甲醇 為原料合成的。如2006年報道了3-羥基吡啶為原料在DMF中先與NaH反應生成相應的鈉 鹽后與碘甲烷反應得到目標化合，收率80％；2012年Reddy等報道了以3-羥基吡啶和甲醇在 壓力鍋里120℃，放入超聲和微波環境下反應5分鐘得到下3-甲氧基吡啶，收率92％；另外 Gowrisankar等報道了同樣以3-羥基吡啶和甲醇為原料，在壓力管中以CeCO3，Pd(OAc)2和一 個含磷的雜環化合物催化下80℃反應24h，得到3-甲氧基吡啶，收率92％；上述三個合成方法中，成本較高，原料不易得且安全性較差，不適合工業化生產。如以3-氯吡啶和甲醇為原料，在Pd2(dba)3和含磷和氮化合物催 化下回流3小時，通過柱層析得到3-甲氧基吡啶；Lloung等報道以3-鹵代吡啶和甲醇鉀為原料在微波反應器中，以十八冠六為催化劑，反應15分鐘得到目標化合物。上述合成方法中，用到劇毒品和復雜的化合物為催化劑，同樣成本較高，原料不易得，安全性較差，不適合工業化生產。
3-甲氧基吡啶及其衍生物作為基礎原料現已廣泛的應用于醫藥、農藥、食品添加劑等領域的生產中，如可用于合成西沙比利。西沙必利(cisapride)是由Janssen制藥公司開發的第三代胃腸動力藥，可選擇性刺激腸肌神經叢的乙酰膽堿釋放，激活5-HT受體，通過膽堿能神經系統起作用，促進食管、胃、腸道的運動。中間體(順)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是制備西沙必利的關鍵步驟，工業上常見的(順)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是以4-哌啶酮為起始原料，經羰基保護，氧化，甲基化，水解脫保護，N-烷基化，肟化，還原制得。該合成方案起始原料昂貴，合成路線長，收率低。以4-哌啶酮為起始原料，經羰基保護，氧化，甲基化，水解脫保護，N-烷基化，肟化，還原制得。該合成方案起始原料昂貴，合成路線長，收率低。有研究開發一種成本低廉，操作簡便的西沙必利中間體(順)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的制備方法，具體操作如下：
a.將3-氯吡啶和甲醇鉀在冰浴條件下溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入完畢加熱至恒溫，制備3-甲氧基吡啶，所用DMF為極性惰性溶劑，對反應物有良好的溶解能力，能保持反應物的化學穩定性向，當反應物3-氯吡啶和甲醇鈉的質量比為1～2:1，反應溫度為60～80℃和反應時間為7～9h時，該反應可以順利進行。具體反應如下：
b.將步驟a制備得到的3-甲氧基吡啶溶解于酸性溶液中，冰浴條件下滴加濃硝酸，滴加完畢后，反應體系緩慢升溫至室溫制備4-硝基-3-甲氧基吡啶，所述酸性為冰醋酸條件，硝化反應在冰醋酸條件下硝化能力較強，可以在低溫條件下進行硝化，當反應物3-甲氧基吡啶和濃硝酸的質量比為0.3～0.6：1，反應條件為4～6h反應可以順利進行。具體反應如下：
c.將步驟b制備得到的4-硝基-3-甲氧基吡啶與1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶解于有機溶劑中，加熱至回流制備4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺鹽，所述4-硝基-3-甲氧基吡啶和1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯反應進行季銨鹽化反應，所用的溶劑為乙醇、乙酸乙酯或者乙醇中的一種，當反應物質量比為1:1～2，回流時間為5～7h反應可以順利進行。具體反應如下：
d.將步驟c制備得到的4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺鹽進行催化氫化反應制備西沙必利關鍵中間體(順)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶，氫化反應中還原劑為鈀碳，鈀碳催化劑主要是對不飽和烴或CO的催化氫化，當其加入量為0.4～0.6g，回流反應時間為5～7h反應可以順利進行。具體反應如下：
一種雜環化合物3-甲氧基吡啶的合成方法，包括如下步驟：
(1) 將原料3-鹵代吡啶、雙氧水、乙酸按摩爾比10:3:4放入500mL三口燒瓶中，在攪拌條件下40～80℃反應4～8h，回收乙酸，加入飽和的碳酸鈉溶液攪拌，使體系呈堿性，蒸去水后，加入氯仿洗滌，濾去鹽，回收氯仿，真空蒸餾得到N-氧化-3-鹵代吡啶；
(2)將(1)中得到的N-氧化-3-鹵代吡啶、烷氧基鹽按摩爾比1:1.2加入到500mL的三口燒瓶中，加入催化劑A及醇，在攪拌的條件下回流反應5-8h，冷卻，中和至中性，回收醇，蒸去水，精餾得到N-氧化-3-烷氧基吡啶；
(3)將(2)中得到的N-氧化-3-烷氧基吡啶、三氯化鐵、水合肼按摩爾比20:3:40加入500mL的三口燒瓶中，再加入活性炭和乙醇，70℃反應3h，冷卻至室溫，濾去活性炭，蒸去醇，真空蒸餾得到3-甲氧基吡啶。
[1] CN201610937956.3一種雜環化合物3-甲氧基吡啶的合成方法
[2] CN201811043699.4一種西沙必利關鍵中間體的制備方法