72479-05-1/(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮的制備

背景及概述

(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮英文名稱：(S)-5-(Bromomethyl)-2-pyrrolidinone，CAS號(hào)：72479-05-1，分子式：C5H8BrNO，分子量：178.027，密度：1.541g/cm3，沸點(diǎn)：336.1ºC at 760 mmHg。是常見的醫(yī)藥化工中間體。

制備

以(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮為起始物料，經(jīng)溴代反應(yīng)制備得到(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮[1]。合成反應(yīng)式如下：

圖1 (S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮合成反應(yīng)式

方法一、

取(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮加入反應(yīng)釜中，開啟照射光源，在光照條件下滴加純溴，做好反應(yīng)溫度、反應(yīng)速率等指標(biāo)的控制，經(jīng)由光溴化反應(yīng)生成(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮，依次經(jīng)由結(jié)晶、過濾、離心、干燥處理后，生成最終目標(biāo)產(chǎn)物(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮。

方法二、

以(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮為原料，NBS為溴代試劑，BPO 為引發(fā)劑，在四氯化碳溶液中發(fā)生自由基溴代反應(yīng)得到(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮。將(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮、30mL 四氯化碳、N-溴代丁二酰亞胺和過氧苯甲酰加入反應(yīng)體系，在 60℃下反應(yīng) 7h，通過 TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，得到的粗品用柱層析純化（V 石油醚 ∶V 乙酸乙酯 =10∶1）得到淡黃色固體 1.20g。

結(jié)果與討論

NBS 用量對(duì)反應(yīng)的影響

在自由基溴代反應(yīng)中，(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮為原料，NBS作為溴代試劑制備(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮，反應(yīng)中 NBS用量，即 n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 對(duì)產(chǎn)物的收率具有重要的影響，當(dāng) n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.0∶1時(shí)，產(chǎn)物收率為 40.2% ，增加 NBS用量，收率升高，當(dāng) n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.2∶1時(shí)，產(chǎn)物收率最高達(dá)到 61.4 % 。所以，確定 NBS的適宜用量為 n NBS ∶n(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.2∶1。

溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

考察 4種有機(jī)溶劑，包括四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、乙腈（ACN）和四氯化碳（CCl 4 ）。該溴代反應(yīng)在 THF 和 DCM 中收率較低，而在 ACN 和 CCl 4 中反應(yīng)，收率明顯高于前兩者，其中在四氯化碳中收率最高，達(dá)到 61.4% 。所以確定適宜反應(yīng)溶劑為四氯化碳。

反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度和時(shí)間均對(duì)速率具有重要影響，固定反應(yīng)時(shí)間為 7h時(shí)，隨著溫度的升高，收率明顯提高，當(dāng)溫度達(dá)到 60℃時(shí)，收率達(dá)到最高為 61.4% ，而繼續(xù)升高溫度回流時(shí)，收率略有降低。所以確定適宜反應(yīng)溫度為 60℃。然后在 60℃的條件下研究反應(yīng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為 7h時(shí)，收率最高。所以確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為 7h。

參考文獻(xiàn)

[1] WO2012/21712 A1, 2012