71989-31-6/Fmoc-L-脯氨酸的制備方法和應用舉例

背景及概述^[1]

Fmoc-L-脯氨酸是一種氨基酸衍生物，可由L-脯氨酸與氯甲酸-9-芴基甲酯或9-芴甲基-N-琥珀酰亞胺基碳酸酯一步反應制備得到。有文獻報道其可用于制備新型抗抑郁候選藥物Rapastinel(GLYX-13)。

制備^[1-2]

報道一、

向（S）-吡咯烷-2-羧酸（1 g，8.7 mmol）的1,4-二惡烷（4 mL）和H₂O（15 mL）溶液中加入K₂CO₃（3.24 g，23 mmol），然后在0°C下,加入氯甲酸-9-芴基甲酯（2.3 g，8.3 mmol）。 將混合物在室溫攪拌過夜，并用H₂O（10mL）處理。所得混合物用Et₂O（2×20mL）萃取。 將水相用HCl（1 M）酸化至pH = 2-3。并用DCM（3 x 50 mL）萃取。合并的有機層經無水Na₂SO₄干燥并濃縮，得到所需產物,為白色固體，產率（2.8g，95％）。MS: 338 (M+1)+.

報道二、

將1.5 g L-脯氨酸溶于30 mL Na₂CO₃水溶液（質量分數為10％），并與溶于30 mL四氫呋喃（THF）的4.3 g 9-芴甲基-N-琥珀酰亞胺基碳酸酯（Fmoc-Osu）混合，然后攪拌48小時。將水（50 mL）加入混合物，并用乙醚（3 x 50 mL）萃取。用HCl水溶液將水相調節至pH值為2-3，并用乙酸乙酯（3×50mL）萃取。用Na₂SO₄干燥有機層并蒸發以除去產生的溶劑，從而獲得Fmoc-L-脯氨酸。

應用^[3]

Rapastinel(GLYX-13)是由美國小型生物技術公司Naurex開發的新型抗抑郁候選 藥物，是N-甲基-D-天冬氨酸受體甘氨酸位點部分激動劑。CN201710355328.9提供了一種GLYX-13的制備方法及用于制備GLYX-13的化合物。本發明提供的方法以Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸、Fmoc-L-脯氨酸、N-芐氧羰基-L-蘇氨酰胺和脯氨酸芐酯鹽酸鹽為起始原料，使用本發明的合成方法，可以通過八步容易進行且經濟的合成步驟以較高的產率工業規模地制備GLYX-13，可以經過簡單的工藝操作以良好的收率和較低的成本制備，而沒有使用昂貴的肽縮合試劑和受管制易制毒或腐蝕性強的脫保護試劑。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2013107405, 25 Jul 2013

[2] Jia L , Yang G , Cui Y . Recyclable polyvinyl chloride‐supported pyrrolidine‐thiourea as a bifunctional organocatalyst for direct asymmetric aldol reaction in aqueous medium[J]. Journal of Applied Polymer Science, 2011, 121(3):1506-1511.

[3] [中國發明] CN201710355328.9 GLYX-13的制備方法及用于制備GLYX-13的化合物