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71-27-2/氯化琥珀膽堿的作用與用途

背景及概述[1]

氯化琥珀膽堿(suxamethoniumchloride)又稱司可林、氯琥珀膽堿、氯化琥珀酰膽堿,化學名為二氯化2,2’-[(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基乙胺]二水合物,分子式為C14H30Cl2N2O4·2H2O。其屬于去極化類肌肉松弛藥,臨床用作全身麻醉時的肌肉松弛劑,可引起心動過緩、心律失常、心搏驟停等不良反應,若超量注射該藥或不配合使用呼吸機的話,可致人支氣管痙攣或過敏性休克死亡,屬于B級有機劇毒品。因氯化琥珀膽堿使用不當而致人、畜死亡的案例屢見報道,特別是近年來該藥物被不法分子用于制作毒鏢盜狗,引發的他殺、誤傷事件時有發生,從而成為當今司法實踐中的一個新問題。

作用和用途[2]

本品為化學合成的除極型肌松藥。作用機理為本品與骨骼肌細胞上的N2膽堿受體結合后,引起神經接頭終板后膜長時間除極,導致神經肌肉間的傳遞阻斷,從而發揮肌肉松弛作用。本品靜注后在血液中迅速被血漿假性膽堿酯酶逐步水解為琥珀酸和膽堿。由于快速代謝,只有本品給藥量的10%~15%到達作用部位,發揮肌松作用。本品不易透過血腦屏障,靜注后30秒顯效,約在2分鐘內達高峰,持續3~5分鐘。用藥后常出現短時間肌束震顫,但本品肌松作用快而完全,1分鐘內即轉為松弛。肌松作用從頸部肌肉開始,逐漸波及肩胛、腹部和四肢。本品靜注后約90%在血漿中被分解,約2%的原型藥經腎排泄,其余部分在肝臟被膽堿酯酶分解,從而使本品的肌松作用減弱和很快消失。故為了使其維持較長時間的藥效,臨床可適當地間隔時間反復靜注或采取靜脈滴注的方法。

臨床上主要用作外科手術肌肉松弛劑,尤其適用于需短暫肌松的小手術,如氣管內插管、氣管鏡、食道鏡等短時操作,靜滴也適用于較長時間手術。

不良反應[2]

1.肌肉酸痛和震顫反應:表現為胸腹和肩胛肌肉酸痛。如肌肉震顫頻繁時,可能引起呼吸不規則或麻痹,故使用本品前必須準備好人工呼吸設備和控制呼吸的條件。肌肉震顫尚可能引起眼壓升高,眼瞼不能閉合,故本品禁用于青光眼、視網膜脫離、白內障摘除術患者。

2.高血鉀和心臟反應:本品可使細胞內的鉀離子外流進入血液,出現高血鉀,進而影響心功能,發生竇性心動過緩、心律失常、心臟暫停等。故本品禁用于原有血鉀升高的患者,如大面積燒傷、神經性癱瘓、腹部感染及腎臟疾病等。

3.特異質反應:本品對遺傳性膽堿酯酶缺陷的患者易致中毒反應,故禁用于這類病人。另外本品還禁用于重癥肌無力、腦外傷、嚴重外傷、脊髓外傷的患者及孕婦等。

劑量和用法[2]

注射劑:分別為50mg/1ml、100mg/2ml。成人常用量靜注0.5~1mg/kg,小兒每次1~2mg/kg,作用時間維持2~5分鐘。如要維持較長時間的肌松,可用0.1%溶液靜滴;滴注時速保持20~40μg/(kg·min)時,可產生四肢骨骼肌松弛的功效,每次手術最大用量不宜超過500~600mg。

相互作用[3]

抗膽堿酯酶藥,環磷酰胺、氮芥、塞替哌等抗腫瘤藥,普魯卡因等局麻藥,單胺氧化酶抑制藥,雌激素,吩噻嗪類,普魯卡因胺,奎尼丁,卡那霉素,多粘菌素B,新霉素等,均能增強本品作用。

注意事項[4]

(1)忌在患者清醒下給藥。

(2)嚴重肝功不全、營養不良、晚期癌癥、嚴重貧血、年老體弱、嚴重電解質紊亂等患者慎用。

(3)接觸有機磷農藥者,已證明無血漿膽堿酯酶減少或抑制者,方能使用足量。

(4)為解除本品肌松作用引起的短暫纖維顫動,可預先靜脈注射小劑量非去極化肌松藥(維庫溴銨0.5mg)。

(5)預先給予阿托品可防止本品對心臟的作用。

(6)出現長時間呼吸停止,須人工呼吸,亦可輸血,注射凍干血漿或其他擬膽堿酯酶藥,但不可用新斯的明。

(7)不宜與硫噴妥鈉混合注射。

制備[5-6]

方法1:一種氯化琥珀膽堿的制備方法,所述制備方法為:

(1)在反應容器中加入琥珀酸、二氯乙烷和二甲基甲酰胺,再于10℃以下緩慢滴加固體光氣-C2H4Cl2溶液,加畢升溫至回流反應1-2小時,反應結束,降溫至室溫,得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液;

(2)向上述溶液中加入氯化膽堿,升溫至回流溫度反應20-50min,減壓蒸餾回收二氯乙烷及除去殘余的氯化氫氣體,加入乙醇,攪拌下采用吡啶調節反應液PH至4-4.5,冷卻至10℃以下結晶,過濾,干燥得氯化琥珀膽堿。

方法2:以琥珀酸或其酐為起始原料,與亞硫酰氯在DMF催化作用下加熱進行酰氯化反應,生成化合物(Ⅰ),將酰氯化反應液直接用于酯化反應,與氯化膽堿在丙酮中反應制得氯化琥珀膽堿,其反應式為:

氯化琥珀膽堿的作用與用途

具體步驟為:于50ml三口瓶中加入琥珀酸11.8g(0.1mol),亞硫酰氯30g(0.25mol)和DMF數滴,在60-100℃間反應2h,回收未反應的亞硫酰氯,抽除氯化氫和二氧化硫氣體得琥珀酰氯(Ⅰ)15.5g。于250ml三口瓶中加入(Ⅰ)11g,干燥的氯化膽堿18g和丙酮7.5ml,加熱回流呈糖漿狀,回收丙酮、抽除氯化氫氣體,加吡啶調節至pH4-5,95%乙醇重結晶得白色固體15.1g,所得產品各檢驗項目符合中國藥典(85版)標準。

主要參考資料

[1] 氯化琥珀膽堿分析測定的研究進展

[2] 臨床常用藥物

[3] 400種注射劑安全應用與配伍

[4] 北京地區醫療機構處方集·西藥分冊

[5] CN201510776806.4一種氯化琥珀膽堿的制備方法

[6] CN90106020.8氯化琥珀膽堿合成新工藝