71-27-2/一種氯化琥珀膽堿的制備方法

背景技術

氯化噓拍膽堿為白色或幾乎白色的結晶性粉末，無臭，味咸，在水中極易溶解，在乙醇或氯仿中微溶，在乙酸中不溶。氯化琥珀膽堿屬于極化型肌松劑，是筒箭毒堿的合成代用品，其肌肉松弛作用快；持續時間短；易于控制；非常適合于在外科小手術及氣管插管中使用。

一般的，氯化琥珀膽堿由琥珀酷氯與氯化膽堿縮合而得，如反應不完全，有可能殘留氯化膽堿等雜質。美國藥典中要求氯化琥珀膽堿中氯化膽堿的含量不能超過0.3%。

中國專利CN1062346A采用琥珀酸或其酢為原料，以亞硫酷氯在DMF的催化作用下酷氯化、然后以丙酬為溶劑，與氯化膽堿醋化、乙醇重結晶制得氯化琥珀膽堿。所述反應條件較溫和，且具有工藝流程短的優點。但中間體琥珀酷氯的合成，需用到亞硫酷氯酷氯化，產生大量二氧化硫氣體，從而導致嚴重的環境污染。

現有制備氯化琥珀膽堿的方法存在產率低、成本高、污染嚴重等問題，因此，研制產率高、成本低的氯化琥珀膽堿的制備方法對于速效肌肉松弛藥的推廣應用有著重要的意義。

發明內容

為了解決現有的氯化琥珀膽堿合成技術中存在的問題，本發明提供了一種氯化琥珀膽堿的制備方法，以丁二酸為原料，采用固體光氣度（BTC）作酷氯化試劑，二甲基甲酯胺(DMF)巧作引發劑進行酷氯化，反應效率高、副反應少、無二氧化硫污染，具體綠色環保生產的意義。

本發明解決技術問題所采用的技術方案為：

一種氯化琥珀膽堿的制備方法，所述制備方法為：

(1)在反應容器中加入琥珀酸、二氯乙燒和二甲基甲酯胺，再于10°C以下緩慢滴加固體光氣-C2H4CI2溶液，加畢升溫至回流反應1-2小時，反應結束，降溫至室溫，得琥珀酷氯的二氯乙燒溶液；

(2)向上述溶液中加入氯化膽堿，升溫至回流溫度反應20-50min，減壓蒸饋回收二氯乙燒及除去殘余的氯化氨氣體，加入乙醇，攬拌下采用化晚調節反應液PH至4-4.5,冷卻至10°CW下結晶，過濾，干燥得氯化琥珀膽堿。

作為優選，步驟（1)中所述BTC-C2H4CI2溶液的物質的量濃度為3mol/L。

作為優選，所述琥珀酸、固體光氣、二甲基甲酯胺和氯化膽堿的摩爾比為1:0.75-0.8:0.05:2。

作為優選，步驟（1)中所述琥珀酸與二氯乙燒質量之比為1:2-4。

作為優選，步驟似中所述乙醇的質量為琥珀酸質量的2倍。

BTC-C2H4CI2體系是一種溫和的酷氯化體系，它具有反應條件溫和、反應速率快、選擇性好、收率高、三廢少等特點。本發明的反應式如下：

琥珀酸的酷氯化反應為快速反應，反應初期，隨著反應時間的增加，產率逐漸增加，但2小時后，產率基本保持不變，因此本發明選擇1-2小時為最佳反應時間。

琥珀酸的酷氯化反應的最佳溫度為體系回流溫度，反應溫度過低時，分子碰撞和解離速率低，從而導致產率較低；反應溫度過高時，BTC分解過快，同樣會導致產率較低。

本發明的有益效果為：

1、采用BTC-C2H4CI2溶液作酷氯化試劑反應效率高、副反應少、無二氧化硫污染，具體綠色環保生產的意義。

2、本發明所述制備方法制得的氯化琥珀膽堿純度高達99%以上，收率高達86%以上。

3、本發明所述制備方法反應條件溫和且工藝簡單，易于操作，適合工業化生產。

具體實施方式

在三口瓶中加入琥珀酸11.81g(0.1mol)、二氯乙燒35.43g和DMF0.37g(0.005mol)，再于10°C以下緩慢滴加BTC-C2H4Cl225ml，加畢升溫至回流反應1小時，反應結束，降溫至室溫，得琥珀酷氯的二氯乙燒溶液；于上述溶液中加入氯化膽堿27.93g(0.2mol)，升溫至回流溫度反應30min，減壓蒸饋回收二氯乙燒及除去殘余的氯化氨氣體，加入乙醇23.62g，攬拌下采用化晚調節反應液PH至4.5,冷卻至10°C以下結晶，過濾，干燥，得氯化琥珀膽堿31.59g，HPLC純度為99.36%，收率為86.87%。