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7085-55-4 / 曲克蘆丁的臨床應用

背景及概述[1][2]

曲克蘆丁具有抗凝血和防止血栓形成的作用,適用于腦血栓形成所致的偏癱、失語、動脈硬化、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、慢性靜脈功能不全、中心性視網膜炎、糖尿病性視網膜炎及血管通透性升高引起的水腫等的治療。

曲克蘆丁的臨床應用

制備[1]

曲克蘆丁傳統的生產方法是以天然蘆丁和 環氧乙烷為原料,強堿作為催化劑,水作為溶劑,經羥乙基化,得到以三羥乙基蘆丁為主的羥乙基蘆丁的混合物。但使用強堿作為催化劑,水作為溶劑,反應后期易引起水解、氧化等副反應,增加了三羥乙基蘆丁的純化難度。

“曲克蘆丁的制備及結構鑒定”(中國醫藥工業雜 志,1996,27(7):291)的文章記載了使用吡啶作為催化劑,甲醇作為溶劑在高壓釜中進行反應,反應結束后用甲醇重結晶,避免了水解雜質的生成,得到的產品純度較高,但是收率較低,僅為62%,而且使用吡啶作為催化劑增加了生產成本,容易造成吡啶殘留。現在國家藥典最新的曲克蘆丁質量標準規定,口服用曲克蘆丁藥物中的有效成分三羥乙基蘆丁的含量要達到80%以上,注射用曲克蘆丁藥物中的有效成分三羥乙基蘆丁的含量要達到88%以上。曲克蘆丁生產過程中,產生的雜質包括未反應完全的蘆丁、一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁和一些沒有紫外吸收的化合物,如果要達到藥典質量標準,選用傳統工藝,甲醇多次重結晶,會造成產品的大量損失,特別是注射用曲克蘆丁產品收率很低。

藥理毒理[2][3]

本品能抑制血小板的聚集,有防止血栓形成的作用。同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷,增加毛細血管抵抗力,降低毛細血管通透性,可防止血管通透性升高引起的水腫。

張桐等人探究了曲克蘆丁對吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性的保護作用及機制。方法:使用THP復制大鼠急性心肌毒性模型,觀察TRX對THP所致急性心肌毒性大鼠的心臟系數體重、心功能、心電、病理學形態、及血清中各心肌酶指標的變化。同時,利用Western blot,對AKT、p-AKT、Caspase-9、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、BCL-2及BAX等蛋白的情況進行測定。結果:曲克蘆丁可提高吡柔比星所致急性心肌毒性大鼠的心臟系數,改善其心功能,降低LDH、CK-MB、cTn-T和BNP的含量,同時升高SOD,降低MDA的水平;TRX同時激活AKT使其磷酸化水平升高,上調凋亡蛋白Caspase-9、Caspase-3、BCL-2,下調Cleaved Caspase-3、BAX的水平。結論:曲克蘆丁可能通過激活AKT,使相關凋亡蛋白表達下降,從而改善吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性。

藥代動力學[2]

口服曲克蘆丁主要從胃腸道吸收,達峰時間(Cmax)1~6小時,血漿蛋白結合率為30%左右,消除相半衰期(t1/2β)10~25小時,可能存在腸肝循環,代謝產物70%隨糞便排出體外。

臨床應用 [2] [4] [5]

曲克蘆丁可用于缺血性腦血管病(如腦血栓形成、腦栓塞)、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、血管透性增高所致水腫等。

段英華臨床研究了曲克蘆丁治療乳腺癌術后上肢水腫療效觀察及安全性影響。方法:選取86例乳腺癌術后上肢水腫患者,進行回顧性抽取與分析。以不同的治療方式將患者歸為曲克組:44例患者采取服用曲可蘆丁方案治療;地奧組:42例患者采取服用地奧司明方案治療。分析組間相關指標變化意義。結果:治療后兩組患者血流動力學對比發現,曲克組治療后血流動力學指標對比地奧組明顯較好,差異有統計學意義(P<0.05)。結論:曲克蘆丁治療乳腺癌術后上肢水腫療效更好,能夠有效緩解患者水腫情況。

蘇艷花探討了血塞通注射液與曲克蘆丁治療急性腦梗死的療效。方法:選擇某院2016年5月至2018年5月收治的急性腦梗死患者70例,按照治療方法的不同分為觀察組和對照組,各35例。對照組給予曲克蘆丁注射液,觀察組給予血塞通注射液治療,觀察兩組治療效果。結果:觀察組總有效率94.3%,明顯高于對照組的71.4%,P <0.05;兩組患者治療后美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評分較治療前比較明顯下降,與治療前比較,P<0.05;觀察組治療后NIHSS評分低于對照組,組間比較,P<0.05;兩組患者治療后血漿D-二聚體(D-dimer,D-D)、纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(Prothrombin time,PT)水平較治療前比較明顯下降,與治療前比較,P<0.05;觀察組治療后D-D、FIB水平低于對照組,組間比較,P<0.05。結論:血塞通注射液治療急性腦梗死有助于改善患者神經功能和凝血纖溶系統,治療效果顯著。

主要參考資料

[1] CN201410728761.9 一種高純度曲克蘆丁的制備方法

[2] 曲克蘆丁片說明書

[3] 張桐,范志民,張洋,侯天一,賈泓瑤,秦夢,孫波,任立群.曲克蘆丁對吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性的保護及其機制[J/OL].中國比較醫學雜志:1-15[2019-05-22].https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.4822.R.20190514.1722.013.html.

[4] 段英華.曲克蘆丁治療乳腺癌術后上肢水腫療效觀察及安全性影響[J].吉林醫學,2019,40(04):788-789.

[5]蘇艷花.血塞通注射液與曲克蘆丁治療急性腦梗死的療效對比[J].中國療養醫學,2018,27(12):1312-1314.