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培氟沙星是法國RogerBellon藥廠開發的具有4-喹酮母核的第三代喹諾酮類藥物,1985年上市,化學名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-7-(4-甲哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。其抗菌譜廣,抗菌活性強,作用方式為抑制細菌DNA促旋酶,多重耐藥菌(包括院內菌株)對培氟沙星無交叉耐藥性。培氟沙星對某些重癥感染的療效相當或超過第三、四代頭孢菌素類,新氨基糖苷類抗生素和環丙沙星。
培氟沙星對大多數革蘭氏陰性需氧菌(包括腸桿菌和假單胞菌)具有活性,優于萘啶酸等早期喹諾酮類藥物,還對大多數革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌等,包括青霉素和頭孢菌素耐藥株)也具有活性。如同其他氟喹諾酮類藥物一樣,培氟沙星對腸桿菌科細菌(大腸埃希氏菌,摩氏摩根氏菌,克雷伯氏菌,變形菌,普羅威登斯菌,沙雷氏菌,檸檬酸桿菌,哈夫尼亞菌,沙門氏菌,志賀氏菌)具有強活性。培氟沙星可抑制氣單胞菌、不動桿菌和其它不發酵糖類細菌生長。80%以上銅綠假單胞菌對2～4mg/L的培氟沙星敏感。流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、克雷伯氏菌和其它呼吸道感染病原菌(包括產B-內酰胺酶菌株)對培氟沙星高度敏感。培氟沙星也對空腸彎曲菌、幽門螺桿菌、淋病奈瑟氏菌球菌和金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(包括產B-內酰胺酶菌株)具有活性。肺炎鏈球菌,釀膿鏈球菌,草綠色鏈球菌以及B、C、D和G組鏈球菌對培氟沙星的敏感性較低。
許多菌種的多重耐藥菌株對培氟沙星仍然敏感。不動桿菌、陰道加德納氏菌、星狀諾卡氏菌和單核細胞增生利斯特氏菌對培氟沙星中度敏感或耐藥。大多數產芽孢和不產芽孢的厭氧菌(脆弱擬桿菌,產黑色素普雷沃氏菌,梭桿菌,真桿菌,韋榮氏球菌,消化鏈球菌,動彎桿菌,梭菌)對培氟沙星耐藥。
培氟沙星對細胞內的微生物(如衣原體和枝原體)具有中度活性。此外,某些重感染的病原菌如布魯氏菌、耶爾森氏菌、弗朗西斯氏菌對培氟沙星高度敏感。
培氟沙星與氨基糖苷類或B-內酰胺類抗生素的協同作用業經實驗性腹膜炎證實。接受培氟沙星單獨治療的腸桿菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌和銅綠假單胞菌感染動物,50%以上分離出耐藥菌株;而接受培氟沙星與阿米卡星聯合治療的動物,耐藥菌株的檢出率顯著降低。培氟沙星與許多抗生素聯用,很少發生拮抗作用,但體外實驗顯示培氟沙星與四環素或氯霉素可發生拮抗作用。體外實驗證明,細菌氟喹諾酮耐藥性的產生是自發性變異的結果。細菌與亞抑菌濃度的培氟沙星接觸后,耐藥性迅速產生并增強。細菌對某一種氟喹諾酮類藥物耐藥后,通常對另一種氟喹諾酮類藥物產生交叉耐藥性,但細菌對早期喹諾酮類藥物(如萘啶酸等)耐藥后,對培氟沙星和環丙沙星等氟喹諾酮類藥物仍然敏感。
培氟沙星具有殺菌作用,其MBC與MIC接近或不超過2～4倍MIC。其體外活性僅在細菌負荷量過高、pH低于5和存在二價陽離子時才降低。總之,培氟沙星的抗菌譜包括呼吸道、尿路、消化道等感染的主要病原菌;由于對其它化學抗菌藥無交叉耐藥性,培氟沙星對多重耐藥性革蘭氏陽性菌和陰性菌具有活性。
細菌DNA促旋酶(即拓撲異構酶Ⅱ)參與細菌DNA的轉錄、復制和修復,是細菌細胞生長所必需的。氟喹諾酮類藥物可與DNA-DNA促旋酶復合物結合,抑制DNA促旋酶活性,從而導致細胞死亡。
1.吸收
培氟沙星吸收迅速而完全,多數病原菌臨床菌株的MIC,持續12h以上,每天僅需口服1～2次。與環丙沙星、氧氟沙星和其它氟喹諾酮類藥物比較,培氟沙星藥物動力學的特點是:具有長效性,易于通過血腦屏障,在腦組織中達到較高濃度。
約90%口服劑量的培氟沙星在20min內吸收,血藥峰濃度于1.5h到達。口服和靜脈滴注半衰期為10～12h。多次用藥可使半衰期延長,Cmax升高和AUC等藥物動力學參數變化。
2.組織分布
培氟沙星的血清蛋白結合率為20%～30%,不管是口服還是靜脈滴注均易于透入骨組織、皮膚、皮下組織、創傷分泌物、腹膜和胸膜滲液、胰液、膽汁、前列腺組織和眼組織等各種器官和組織。培氟沙星在腦脊液和腦組織中達到較高濃度是有效防治神經系統感染的基礎。培氟沙星較氧氟沙星和環丙沙星易于透過血腦屏障。患者分別口服相近劑量的培氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星,炎癥性和非炎癥性腦脊液中培氟沙星的濃度超過氧氟沙星和環丙沙星20%～35%。
多次口服大劑量(800mg)培氟沙星,Cmax為20.2mg/L,腦脊液中的藥物濃度為10.7mg/L,持續12h以上。在治療過程中,腦脊液和腦組織中的藥物濃度超過腦膜炎和腦膿腫大多數病原菌的MIC。培氟沙星易于透入心肌組織。單劑靜脈滴注培氟
沙星800mg后,8、12和24h心肌內藥物濃度分別為7.3、4.64和2.23mg/g。單劑靜脈滴注培氟沙星800mg后,24h心臟瓣膜組織中的藥物濃度與血藥濃度的比值為0.8～1.33,心肌組織中的藥物濃度與血藥濃度的比值為1.7～4。培氟沙星也易于透入骨組織。培氟沙星1g靜脈滴注,48h后改為口服1g/d,療程7d。口服培氟沙星后48h骨組織中的藥物濃度為3～10mg/kg。培氟沙星在前列腺組織、腎組織中的濃度超過血藥濃度10倍。此藥還分布于子宮肌、卵巢和輸卵管。和支氣管分泌物,具有重要的臨床意義。培氟沙星400mg每天2次靜脈滴注,第6次后上述檢樣中的藥物濃度達6.5～11mg/L。培氟沙星在肺泡巨噬細胞和支氣管上皮(支氣管鏡檢取樣)中的藥物濃度分別為106和88mg/L。培氟沙星可透入細胞,細胞內的藥物濃度超過對細胞內病原體MIC的15倍以上。
3.排泄
培氟沙星主要通過腎外機制在72h內自體內排出。總清除率為110～130ml/min時,腎清除率僅為12～20ml/min。培氟沙星在體內代謝,主要代謝產物是N-氧化培氟沙星和去甲基培氟沙星(諾氟沙星);此外,在尿中還發現氧代諾氟沙星,氧代培氟沙星和微量葡萄糖醛酸培氟沙星。20%代謝產物是具有較高抗菌活性的諾氟沙星。25%培氟沙星自糞排泄。在膽汁中可檢出有效抗菌濃度的培氟沙星。靜脈滴注培氟沙星800mg后12、12～24、24～48h的血藥濃度分別為13.9～73.7、7.1～18.9和2.9～6.1mg/L,顯示有效濃度持續24～48h。在腎功能減退時,培氟沙星藥物動力學的變化不大。只有在嚴重腎功能減退時半衰期才延長至15h,需調整藥物劑量。由于培氟沙星透析率低(23%),即使透析期間也不必調整劑量。對具有黃疸和腹水患者,培氟沙星常用劑量的間隔時間應延長至36～48h。
4.藥效學
審視培氟沙星藥效學特點對確定其在氟喹諾酮類藥物中的重要地位非常重要。根據不同濃度藥物與病原體的相互作用進行抗菌藥的藥效學評價。療效取決于應用藥物的濃度。如同其它氟喹諾酮類藥物一樣,培氟沙星血藥濃度的升高伴隨血藥峰濃度以及血液和組織中藥物濃度超過MIC持續時間的延長。口服大劑量培氟沙星、環丙沙星和諾氟沙星的藥物動力學參數的比較見表1。口服400mg培氟沙星的血藥峰濃度是口服500mg環丙沙星的2.5倍,AUC約為環丙沙星的7倍。培氟沙星對敏感病原菌的Cmax/MIC和AUC/MIC分別為≥10和100～125,培氟沙星在患者體內濃度高于MIC和MBC10倍以上。培氟沙星用于治療各種感染取得了較高療效的原因是其Cmax和AUC分別是環丙沙星的2～4和6～7倍。培氟沙星適用于對其高度敏感和中度敏感的病原菌感染;而環丙沙星僅僅適用于對其高度敏感的病原菌感染。培氟沙星良好的藥效學參數是取得卓越的臨床和細菌學療效的保證,后者表現為病原菌自血液和感染灶迅速清除,以及防止耐藥菌株的產生。