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6972-27-6 / 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制備

背景及概述[1][2]

6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶可用作醫藥化工合成中間體。如果吸入6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶,請將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫;如果眼晴接觸,應分開眼瞼,用流動清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫;如果食入,立即漱口,禁止催吐,應立即就醫。

有關6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的合成,文獻上僅有二甲脲與丙二酸在醋酸/醋酐中縮合先制得1,3-二甲基巴比妥酸,再經三氯氧磷氯化制備的方法,兩步收率分別為73.6%和65.0%,總收率僅47.8%,而且丙二酸、醋酐、三氯氧磷用量較大,后處理繁瑣,成本較高。類似的合成方法,1,3-二甲基巴比妥酸不經分離,直接與三氯氧磷氯化,總收率有所提高,達63.3%。現有工藝氯化步驟存在收率低,操作困難等缺點,導致生產成本偏高,產品質量不高。

應用[1-2]

6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I是合成降血壓藥物烏拉地爾(urapidil)和抗心律失常藥物尼非卡蘭(nifekalant)的重要中間體。烏拉地爾為1981年由BykGulden公司首次開發上市的降壓藥,目前已在英、法等30多個國家批準上市,臨床用于治療原發性腎性高血壓、嗜鉻細胞瘤和心力衰竭等。

該藥是第一個上市的具有外周和中樞活性的降壓藥,對外周血管平滑肌和交感神經末梢突觸后膜上的α1-受體具有阻滯作用,并直接興奮腦干5-HT1A受體,產生中樞性降壓作用。我國已進口該藥多年,在臨床上得到了廣泛的應用。尼非卡蘭是1999年首次在日本上市的新型III類抗心律失常藥,屬非選擇性鉀通道拮抗劑,能有效控制折返引起的快速室性心律失常,對缺血性心律失常有較好的療效,與其它抗心律失常藥物相比具有更安全、更廣譜高效的優點。

制備[1-2]

方法1:一種易于操作、收率較高的6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶制備方法。以6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III為原料,經酸水解制得6-羥基-1,3-二甲基脲嘧啶II,再經氯化制得6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I,其中水解收率90%以上,氯化收率80%以上,兩步總收率達70%以上,顯著高于文獻方法。其原料6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III可以方便地由二甲脲與氰乙酸縮合制備,條件溫和,收率很高,均在90%以上,而且氰乙酸價格低,不需過量,合成路線如下:

6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制備

方法2:一種6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制備方法,以1,3-二甲基巴比妥酸和包括三氯氧磷的氯化劑為原料,在與水不互溶的有機溶劑中,進行回流反應,最后再用水淬滅反應后,即可得到6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶。

與現有技術相比以三氯氧磷作為氯化劑,以與水不互溶的有機溶劑為反應介質,使1,3-二甲基巴比妥酸和少量三氯氧磷即可反應得到6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶,降低了三氯氧磷用量,使三氯氧磷與1,3-二甲基巴比妥酸的重量比由原來的(10~15):1減少至(0.5~1.5):1,降低了成本;同時,反應完成后不需要減壓蒸餾去除過量的三氯氧磷即可加入水淬滅反應,反應條件溫和、易于操作;由于減少了三氯氧磷的用量,無需使用大量水淬滅反應,減少了廢酸的產生,簡化了復雜的后處理。

另外以與水不互溶的有機溶劑為反應介質,反應完畢后易于回收,可以重復利用。進一步的在1,3-二甲基巴比妥酸和三氯氧磷的反應過程中加入了水或醇類化合物作為添加劑,使得6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的產率提高至84%~90%。

更進一步的以甲醇鈉或乙醇鈉作為縮合劑,以醇類溶劑作為反應溶劑,使1,3-二甲基脲和丙二酸二甲酯反應得到1,3-二甲基巴比妥酸,避免使用了大量的丙二酸和醋酐,降低了成本。實驗結果表明以0.5~1.5倍重量的三氯氧磷為氯化劑,以與水不互溶的有機溶劑為反應介質,以水或醇類化合物為添加劑,制備得到了6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶,其產率約為80%以上。

主要參考資料

[1] CN201210050817.0一種6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制備方法

[2] CN201210571179.76-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制備方法