69408-81-7 / 氨奈菲特的應用

背景及概述^[1]

萘酰亞胺類衍生物具有獨特的平面剛性結構，使其擁有較強的嵌入DNA 的能力，越來越多的研究顯示萘二甲酰亞胺及其衍生物具有很好的抗腫瘤活性，其對DNA分子具有較高的親和力，能通過插入作用與DNA結合，在體外抑制腫瘤細胞生長的實驗中展現出微摩爾級別的IC50，但它們對正常細胞的毒副作用也較大。目前，已進入臨床研究的萘酰亞胺衍生物有米托萘胺(mitonafide)、氨萘非特 (amonafide)、依利萘法德(elinafide)和雙萘法德(bisnafide)。已有的研究表明，氨萘非特對乳腺癌的研究曾進入II期臨床，但作為化療藥物，其對人骨髓具有一定的不良反應；在體內易被N-乙酰基轉移酶 II(NAT2)乙酰化生成N-乙酰氨萘非特，該乙酰化產物因個體差異在體內代謝會產生不確定的毒副作用，使其目前停留于Ⅲ期臨床研究。因此，期望合成得到既具有顯著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亞胺類化合物。

制備^[1]

氨萘非特按下述方法合成：

1) 取1，8-萘二甲酸酐(5g，0.025mol)加入到20ml濃H₂SO₄，冰浴攪拌，緩慢滴加混酸 (1.57g(0.025mmol)濃HNO₃+5ml濃H₂SO₄，濃H₂SO₄緩慢加入 HNO₃中)，反應溫度不超過20℃。滴加完畢后，緩慢恢復至室溫攪拌90min， 反應結束后，倒入冰水中，過濾，然后用冰醋酸重結晶得到中間產物1，編號為：MX-1。

2) 取中間產物MX-1(1mmol)加入5ml無水乙醇，加熱至65℃，加入 2mmol N，N-二甲基乙二胺，加熱至78℃回流45min至1h，反應結束后，將反應體系逐漸冷卻至5℃，有灰色沉淀析出，過濾沉淀，使用正己烷洗滌2次，每次5ml。使用無水乙醇洗滌2次，每次5ml，得到中間產物2。

3)取中間產物MX-A2 1mmol，加入到3ml無水乙醇中，加入適量 10％Pd/C，加熱至 65℃，加入5mmol三乙胺和4.8mmol甲酸(快速加入)，反應升溫至80℃，反應時間1.5h。反應 結束后趁熱過濾，用盡量少的無水乙醇沖洗濾餅。反應冷卻至5℃，有沉淀析出，過濾，使用 無水乙醇和正己烷各洗滌兩次，每次5mL，真空干燥即得到氨萘非特。

對所得氨萘非特進行鑒定：

(1)核磁共振氫譜和碳譜數據分別如下所示：

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.07(d，J＝7.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.96(d，J ＝2.2Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，5.99(s， 2H)，4.13(t，J＝6.9Hz， 2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.20(s，6H).

¹³C NMR(126MHz，DMSO)δ164.18，164.00，148.33，133.99，131.93，127.39， 125.88，122.98，122.20，121.03，112.18，99.98，56.99，45.87，37.97.

(2)電噴霧質譜：ESI-MS m/z：284.1[M+H]⁺.

主要參考資料

[1] CN201711467387.1一種具有非小細胞肺癌選擇性抑制作用的1,8-萘二甲酰亞胺衍生物及其合成方法和應用