69-53-4/氨芐西林的臨床應(yīng)用

【概述】

氨芐西林是第一個半合成的廣譜的青霉素，是將青霉素G芐基上的氫以游離氨基取代，因其有吸電子的氨基而能夠耐酸。但口服吸收的效果差，不能夠耐酶為它的缺點(diǎn)。氨芐西林為一種半合成青霉素，耐酸，且血清蛋白的結(jié)合率低，尿濃度較高，并能滲入到痰液達(dá)到殺菌的作用。它具有天然青霉素的抗菌譜性，主要用在治療呼吸道、泌尿道及軟組織方面的感染，尤其對于肺炎特別好的療效。對于化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎球菌、肺炎桿菌及大腸埃希菌等革蘭陽性及陰性菌有比較好的效果。同時(shí)具有良好的抗菌的活性，體內(nèi)分布較廣，可獲得較滿意的療效，因此使其成為治療感染性疾病常用的藥物之一。

【理化性質(zhì)】

氨芐西林為兩性化合物，其無水化合物溶點(diǎn)199-202℃（分解），旋光度+287.9°（水），游離酸為白色結(jié)晶性粉末(含 3 分子結(jié)晶水)，味微苦，在水中微溶，在乙醇、氯仿、乙醚或不揮發(fā)性油中不溶；在稀堿或稀酸溶液中溶解。耐酸不耐酶。

【藥理作用】

氨芐西林從整個抗生素的分類屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有內(nèi)酰胺的一類抗生素,包括青霉素類、頭抱菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類等。此類抗生素通過與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用。其抗菌效能與本類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對細(xì)菌細(xì)胞壁及胞質(zhì)膜的通透能力以及與作用靶位PBPs的親和力有關(guān)。其臨床療效呈現(xiàn)時(shí)間依賴性,最佳治療血藥濃度為最低抑菌濃度（MIC）的4-6倍,治療的關(guān)鍵在于維持血藥濃度高于MIC的時(shí)間。本類藥物為繁殖期殺菌劑,與四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等抑菌性抗菌藥聯(lián)用,呈現(xiàn)拮抗作用,療效降低；與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用,呈現(xiàn)協(xié)同作用,但應(yīng)避免同瓶滴注,因β-內(nèi)酰胺類可使氨基糖苷類失活。

【藥代動力學(xué)】

氨芐西林屬于半合成廣譜青霉素,對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有抗菌作用,對大腸桿菌、流感桿菌、沙門菌、志賀菌和變形桿菌的抗菌作用較強(qiáng),但對綠膿桿菌無效,對革蘭陽性菌的抗菌作用不如青霉素。本品口服吸收良好,口服Tmax為2h；肌內(nèi)注射Tmax為1h。在體內(nèi)分布廣,尤以肝、腎濃度最高,在膽汁中的濃度平均為血藥濃度的9倍。血漿蛋白結(jié)合率為20%-25%。進(jìn)人體內(nèi)的藥物有80%以原形由尿液排出,,t1/2為1-1.5h。適用于敏感菌引起的感染,對敏感菌所致呼吸系統(tǒng)感染及治療傷寒均可獲滿意的療效,對糞鏈球菌引起的尿路感染也有效。由于耐藥菌的發(fā)展,本品僅適用于治療一般輕癥感染。

【制備方法】

1.混酐反應(yīng)

將一定量的苯甘氨酸乙基鄧鉀鹽溶于二氯甲烷中,溶解透亮后,降溫,加入催化劑吡啶,攪拌一定時(shí)間的后,降溫加入特戊酰氯,形成混合酸酐,繼續(xù)保溫反應(yīng)一定的時(shí)間。苯甘氨酸鄧鉀鹽與特戊酰氯反應(yīng),特戊酰氯是一種較強(qiáng)的酰化劑,它與苯甘氨酸鄧鉀鹽在吡啶的催化作用下反應(yīng)生成混合酸酐,由于此反應(yīng)為低溫反應(yīng),反應(yīng)比較慢。所以加入吡啶進(jìn)行催化來加快混酐反應(yīng)的進(jìn)行速度。其原理是吡啶與鄧鹽生成徉鹽,徉鹽能增強(qiáng)苯甘氨酸鄧鉀鹽與特戊酰氯中羰基的活性從而促進(jìn)特戊酰氯與苯甘氨酸鄧鉀鹽的反應(yīng),反應(yīng)中用二氯甲烷做溶劑。

圖1為混酐反應(yīng)方程式

2.溶解反應(yīng)

將二氯甲烷降至一定溫度,加入6-APA懸浮于二氯甲烷中,滴加三乙胺,加畢,加入純化水,至溶解透亮。6-APA與三乙胺反應(yīng)生成季胺鹽,在水促溶作用下溶解于二氯甲烷的過程。6-APA的溶解其實(shí)不是簡單的溶解到二氯甲烷的之程,而是6-APA先與三乙胺形成季胺鹽,加水極化后溶于二氯甲烷的過程。

圖2為溶解反應(yīng)方程式

3.縮合反應(yīng)

將溶亮的6-APA三乙胺溶液,在一定溫度下,慢慢轉(zhuǎn)移至混酐溶液中,轉(zhuǎn)畢,縮合反應(yīng)一定時(shí)間。混合酸酐與季胺鹽在低溫條件下生成中間體,含有氨基側(cè)鏈酸的半合成一內(nèi)酰胺抗生素,季錢鹽側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性,可以直接進(jìn)攻中混合酸酐的羰基,進(jìn)行縮合反應(yīng)。

圖3為縮合反應(yīng)方程式

4.水解反應(yīng)

縮合反應(yīng)完畢,向縮合液中迅速加入一定量的水和濃鹽酸,水解反應(yīng)一定時(shí)間后,靜置,分相。水解反應(yīng)是縮合產(chǎn)物與鹽酸、純化水反應(yīng)的過程,由于反應(yīng)是在有機(jī)相中進(jìn)行的,所以加入鹽酸通過化學(xué)反應(yīng)將產(chǎn)物萃取到水相中,其中純化水既是反應(yīng)物也是溶劑。

圖4為水解反應(yīng)方程式

5.結(jié)晶過程

將水相轉(zhuǎn)移至另一四口瓶中,滴加一定濃度的氨水調(diào)結(jié)晶。氨芐西林是兩性化合物,在水溶液的等電點(diǎn)為5.00,此時(shí)氨芐西林分子的偶極距最大,在水中的溶解度最小。此步驟利用上述性質(zhì),加入氨水,通過中和反應(yīng)調(diào)節(jié)體系pH值至等電點(diǎn),使氨芐西林晶體析出且保持最高收率。

圖5為結(jié)晶過程方程式

【臨床應(yīng)用】　

氨芐西林又名氨芐青霉素、安比西林，其對大多數(shù)革蘭氏陽性菌的效力不及青霉素。但對大多數(shù)革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、變形桿菌、沙門氏菌、嗜血桿菌、布魯氏菌和巴氏桿菌等均有較強(qiáng)的作用，與氯霉素、四環(huán)素相似或略強(qiáng)，但毒性作用小于氯霉素、四環(huán)素。對耐藥金葡菌、綠膿桿菌無效。氨芐西林被廣泛用于敏感菌所致的人畜肺部、尿道感染和革蘭氏陰性桿菌引起的某些感染，如人腦膜炎、心內(nèi)膜炎等；駒、犢肺炎，牛巴氏桿菌病、肺炎、乳腺炎，豬傳染性胸膜肺炎，雞白痢、禽傷寒等。氨芐西林易受細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶干擾分解從而降低療效，臨床上常將其與人工合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑-舒巴坦聯(lián)合使用從而增大其協(xié)同作用，既提高了其抗菌活性，又?jǐn)U大了其抗菌譜。另外氨芐西林與氨基糖苷類抗生素合用也有協(xié)同作用，可增強(qiáng)療效。

【不良反應(yīng)】

1.過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)以皮疹最為常見,有時(shí)發(fā)生藥熱。過敏反應(yīng)發(fā)生率較高,可發(fā)生過敏性休克,但最常見的是各型皮疹,高達(dá)26%。亦可有皮膚疹癢、藥熱等。這主要是由于氨芐西林含有聚合物和非聚合物雜質(zhì)引起,甚至不同生產(chǎn)工藝影響含量而過敏發(fā)生率不同。藥典規(guī)定臨床用青霉素皮試來確定是否對氨芐西林過敏。因兩者結(jié)構(gòu)相似,故有交叉過敏。但青霉素主要過敏原為青霉噻唑基團(tuán),與氨芐西林過敏原不完全一致。臨床上青霉素皮試陰性而應(yīng)用氨芐西林發(fā)生過敏屢見報(bào)道,可見藥熱、胸悶氣急,甚至過敏性休克等癥狀。

2.胃腸道反應(yīng)可有輕度惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀,嚴(yán)重時(shí)引起偽膜性腸炎。

3.大劑量應(yīng)用時(shí),可出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

4.少數(shù)口服用藥患者可發(fā)生短暫的血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

5.偶見粒細(xì)胞或血小板減少、耐藥菌或白色念珠菌所致的二重感染。

【藥物相互作用】

1.與硫酸鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、四環(huán)素和氯丙嗪混合,易發(fā)生沉淀；

2.反應(yīng)氨芐西林作用于腸道菌叢,可影響柳氮磺胺吡啶的吸收；

3.與丙磺舒合用,可延緩排泄,提高血藥濃度；

4.此藥能阻止口服避孕藥的腸一肝循環(huán),使后者的血藥濃度降低能降低受體阻滯劑阿替洛爾的生物利用度。

【主要參考資料】

[1]江暉. 氨芐西林與舒巴坦匹酯經(jīng)口服在肉雞體內(nèi)的藥物動力學(xué)及組織分布研究[D].華中農(nóng)業(yè)大學(xué),2012.

[2]楊君. 氨芐西林回收溶媒的研究[D].河北科技大學(xué),2014.

[3]王金良. 氨芐西林結(jié)晶工藝的研究[D].河北科技大學(xué),2011.

[4]張小杰. 雞組織中阿莫西林、氨芐西林殘留的高效液相色譜熒光檢測法及其消除規(guī)律的研究[D].揚(yáng)州大學(xué),2013.

[5]王成強(qiáng).氨芐西林的藥理作用與臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2010,7(21):170-171.