67853-37-6 / 2-溴-3-硝基苯甲醚的合成

背景及概況

含溴苯甲醚類化合物通常用作阻燃劑和精細合成中間體。2-溴-3-硝基苯甲醚屬于含溴苯甲醚類，可用于合成視紫紅蛋白耦合促進劑，也可用于合成新藥。2-溴-3-硝基苯甲醚，英文名稱：2-Bromo-3-Nitroanisole，CAS：67853-37-6，分子式：C7H6BrNO3，分子量：232.031，密度：1.64g/cm3，沸點：273.274ºC at 760 mmHg。

制備

國外對2-溴-3-硝基苯甲醚合成的文獻報道有：以3-硝基苯甲醚為原料，在相轉移催化劑催化下與KBr反應合成2-溴-3-硝基苯甲醚；以2-胺基-3-硝基苯甲醚為原料，與二甲亞砜、硝酸鉀、氫溴酸在35℃反應得到2-溴-3-硝基苯甲醚；用2-溴-3-硝基苯酚作原料與重氮甲烷反應，得到2-溴-3-硝基苯甲醚；用對溴苯甲醚與醋酐、硝酸反應副產2-溴-3-硝基苯甲醚。上述方法都是以酚或酚醚作起始原料，經過反應得到2-溴-3-硝基苯甲醚，原料成本高。目前，國內對2-溴-3-硝基苯甲醚的合成研究，特別是適合工業化生產的合成工藝研究尚未見報道。筆者選用對氟硝基苯作原料，經過溴化、親核取代等過程制備2-溴-3-硝基苯甲醚，得到了較好的結果[1]，合成路線如下。

圖1 2-溴-3-硝基苯甲醚的合成路線圖

2-溴-3-氟硝基苯的制備

向裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的250mL四口燒瓶中依次加入3-氟硝基苯、濃硫酸和碘催化劑，攪拌混合均勻，控制反應溫度為20℃，0.5小時內分批加入N-溴代琥珀酰亞胺（NBS），加完后繼續保溫反應2小時。薄層色譜檢測反應進度，待反應結束后，攪拌下緩慢加入水，體系析出白色固體。抽濾，濾餅層用水分二次洗滌，得到白色固體即2-溴-3-氟硝基苯，直接用于下一步反應。

2-溴-3-硝基苯甲醚的制備

在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的250mL四頸燒瓶中依次加入上述白色固體、無水甲醇，加入甲醇鈉，攪拌加熱至50℃反應30分鐘，逐漸析出黃色固體。薄層色譜檢測反應進度，待反應結束后，反應液冷至室溫，抽濾，濾餅用水分二次洗滌，固體用無水乙醇重結晶，干燥，得淡黃色固體2-溴-3-硝基苯甲醚。

結果與討論

1催化劑對溴化反應的影響

芳環上的鹵代反應屬于親電取代反應機理，芳環上吸電子基的會降低芳烴的反應活性。實驗發現：在反應體系中加入碘作催化劑，能加速Br離子的生成，從而加速反應的進行和促進反應完全。產物收率隨催化劑用量的增加而增加，用量太少起不到催化效果，當碘的加入量為對氟硝基苯質量的1.5時收率較好，再增加用量收率不僅無明顯提高，反而會提高生產成本和增加后處理的難度。

2反應溫度對溴化反應的影響

在N-溴代琥珀酰亞胺溴化對氟硝基苯的反應中，由于溴原子的空間效應較為明顯，而且C-Br鍵的鍵能相對較小，因此，在發生溴化反應形成C-Br鍵的同時，往往會發生C-Br鍵斷裂的可逆反應，實驗發現：溫度對產物組成有較明顯的影響。保持n(3-氟硝基苯)：(N-溴代琥珀酰亞胺)為1：1.15，反應時間2.5小時的條件不變，改變溴化反應的溫度，考察反應溫度對2-溴-3-氟硝基苯收率的影響，結果表明溴化反應溫度在20℃左右收率較為理想，溫度太低反應進行不徹底；反應溫度過高則會生成較多雜質。因此，適宜的溴化反應溫度為20℃。

3投料比對溴化反應產物的影響

為了提高3-氟硝基苯的利用率，反應中N-溴代琥珀酰亞胺應過量。保持反應時間2.5小時，反應溫度20℃不變，考察3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亞胺的不同物料比對目標產物的影響。合成2-溴-3-氟硝基苯時以3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比以1：1.15為最好。這是由于N-溴代琥珀酰亞胺濃度的增加，有助于反應的進行；當N-溴代琥珀酰亞胺用量超過一定值后，發現二溴代副產物就會明顯增加。因此，適宜的3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亞胺物質的量比為1：1.15。

4投料比對醚化反應的影響

從合成路線可知，原料甲醇鈉與2-溴-3-氟硝基苯之間比例若以不大于1：1比例投料將很難保證2-溴-3-氟硝基苯充分發生反應。在實驗中保親核取代反應溫度50℃，反應時間45min不變，考察不同投料比對生成2-溴-3-氟硝基苯甲醚的影響可以看出：隨著投料比的增加，產物收率逐漸上升，當2-溴-3-氟硝基苯和甲醇鈉的摩爾比增加到1：1.1后，產物收率則幾乎不再增加，單純提高投料比反而會增加原料成本，增加后處理的難度。因此，2-溴-3-氟硝基苯和甲醇鈉適宜的投料比為1：1.1。

5反應溫度對醚化反應的影響

實驗過程發現，反應溫度對親核取代反應進程影響明顯。保持n(2-溴-3-氟硝基苯)：n(甲醇鈉)為1：1.1，反應時間45min不變，改變反應溫度進行親核取代反應實驗，結果表明，隨著親核取代反應溫度的升高，反應速率加快，當反應溫度超過50℃后，此時親核取代反應達到平衡，產物的收率不再上升。因此，親核取代反應適宜的反應溫度為50℃。

結論

以3-氟硝基苯為原料，加入原料摩爾量1.15倍的N-溴代琥珀酰亞胺，在1.5原料質量的碘催化劑下，于20℃反應2.5小時，所得的溴化產物在50℃條件下與甲醇鈉進行親核取代反應得到2-溴-3-硝基苯甲醚。以3-氟硝基苯為起始原料經溴化、醚化合成2-溴-3-硝基苯甲醚的工藝路線較為理想，反應條件溫和，可操作性強，具有良好的工業化應用前景。

參考文獻

[1] Matthias N，Jean M P，Hans R，etal．1，5-Substitutedindol-2-ylamidederivatives：US，20070123515[P]．2007-05-31．