67-20-9 / 呋喃坦啶的制備

背景及概述^[1][2]

呋喃妥因又名呋喃坦丁，呋喃坦啶，硝呋妥因，硝基呋喃妥因，化學名1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-24- imidazolidinedioe分子式為C₈H₆N₄O5，是一種合成抗菌藥，抗菌譜較廣，對大多數革蘭氏陽性菌及陰性菌均有抗菌作用，如金葡桃菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。臨床常用于敏感菌所致的泌尿系統感染，如孟盂腎炎、尿路感染。膀胱炎以及前列腺炎等。

呋喃妥因是一種合成的抗菌藥物，具有廣譜的抗菌活性，由于口服后吸收快，血清中濃度低，而在尿中濃度高。因此，20 世紀50 年代早期用于治療尿路感染。呋喃妥因作為一個經典的治療下尿路感染的老藥，在20 世紀80 年代前被臨床廣泛應用。《國家基本藥物目錄》（2009 年版、2012 年版）都收載該品種。我國《泌尿系感染診斷與治療指南》（2009 年版、2014 年版）對于急性單純性膀胱炎也推薦了呋喃妥因短程療法。

在2015 年發布了《尿路感染診斷治療中國專家共識》，其中對下尿路感染的抗菌藥物選擇和治療也建議采用在尿中濃度高的呋喃妥因和磷霉素氨基丁醇口服治療。最近我國修訂的《抗生素臨床應用指導原則》015 年版，其中在尿路感染（膀胱炎）的經驗治療中，呋喃妥因也列人首選藥物。

盡管國內外治療指南都推薦，但在我國這個療效好、大腸埃希菌對其耐藥性低、價廉、無商業促銷的經典老藥卻被剔除出大多數醫院且不被臨床重視； 相反在經驗治療中過度使用氟喹諾酮類和頭孢類抗菌藥導致大腸埃希菌對這兩大類藥物耐藥率急劇上升。隨著抗菌藥物的不斷開發上市，這個經典的治療尿路感染的老藥卻被臨床逐漸遺忘，取而代之的是廣泛使用的P -內酰胺類和喹諾酮類抗菌藥，導致耐藥菌株的不斷上升。

近年來國外重新調整了治療急性非復雜性尿路感染的一、二線藥物，將呋喃妥因列為經驗治療的一線用藥，使呋喃妥因在下尿路感染中的地位重新被確立。

適應癥^[3]

用于對其敏感的大腸埃希菌、腸球菌屬、葡萄球菌屬以及克雷伯菌屬、腸桿菌屬等細菌所致的急性單純性下尿路感染；亦可用于預防尿路感染。

規格^[3]

呋喃妥因腸溶片/膠囊：50mg×100片/瓶，50mg×40片/瓶。

呋喃妥因片：50mg×100片/瓶，100mg×100片/瓶。

用法用量^[3]

口服常釋劑型：宜與食物同服，以減少對胃腸道的刺激。

成人，一次50～100mg，一天3～4次；單純性下尿路感染用小劑量。預防尿路感染反復發作，一次50～100mg，睡前頓服。

小兒，1個月以上按每天5～7mg/kg，分4次服。療程至少1周，不大于2周；或用至尿培養轉陰后至少3d。預防尿路感染反復發作，按每次1mg/kg，睡前頓服。

藥理作用^[4]

本品抗菌譜廣，其作用機制為干擾細菌的氧化還原酶，阻斷細菌的正常代謝。對葡萄球菌、腸球菌、大腸埃希桿菌、奈瑟球菌(淋球菌等)、枯草桿菌、志賀菌、沙門菌等有良好的抗菌作用；對變形桿菌、克雷伯桿菌、腸桿菌屬、沙雷桿菌等作用較弱；對銅綠假單胞菌無效。一般地說，微生物對本品不易耐藥，停藥后重新用藥，仍可有效。但近年來耐藥菌株有所增多。必要時可與其他藥物(如TMP)聯合應用以提高療效。

藥代動力學^[4]

口服后吸收迅速，單劑100mg 1～2小時后血藥濃度達峰值，t_1/2為0.3～1小時。40%～50%藥量很快由尿液排泄，因此血藥濃度低。

不良反應^[3]

(1)胃腸道反應，如惡心、嘔吐、食欲減退和腹瀉。

(2)少見皮疹、藥物熱、中性粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增多，肝功能損害、有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)缺乏者尚可發生溶血性貧血。

(3)咳嗽、發熱、頭痛、頭昏、嗜睡、肌痛、眼球震顫，周圍神經炎等。

(4)服用6個月以上，偶可引起間質性肺炎或肺纖維化。

禁忌

對本品或呋喃類藥過敏者禁用；足月妊娠期禁用；新生兒、腎功能不全者禁用。

注意事項^[3]

(1)妊娠后期和哺乳期慎用，哺乳期使用應暫停哺乳。

(2)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)缺乏癥、周圍神經炎、肺部疾病慎用。

(3)宜與食物同服，以減少胃腸道刺激。

(4)老年人慎用，并根據腎功能減退情況調整給藥劑量。

(5)療程應至少7d，或繼續用藥至尿中細菌清除3d以上。

(6)禁酒，以免發生“雙硫侖樣反應”。

藥物相互作用^[3]

(1)與可導致溶血的藥物合用，可使溶血反應增加。

(2)丙磺舒或苯磺唑酮均可抑制呋喃妥因的腎小管分泌，導致后者的血藥濃度增高、半衰期延長，而尿濃度則見減低，療效也有減退。

(3)與制酸劑合用，可減低本品的吸收。

(4)不可與萘啶酸、諾氟沙星合用，因兩者有拮抗作用。

制備^[2]

將鹽酸與純化水加入安裝反滲透膜反應裝置內，升溫至60℃~70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，維持80℃~85℃水解完全后，加入催化劑和適量氯化鈉固體，然后加入預熱至60℃C~70℃的氨基乙內酰脲，加壓，維持溫度為90℃~95℃回流，保溫40min~60min，將反應產物用純化水洗滌至pH為6.0~8.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用90℃~95℃流動純化水洗滌一定時間，得到成品呋喃妥因。有效提高了呋喃妥因的產率，生產能耗降低，大大降低了呋喃妥因中雜質的量，符合藥用標準。

主要參考資料

[1]陳冠容. 重新認識呋喃妥因在治療非復雜性尿路感染中的重要地位[J]. 醫藥導報, 2017, 36(9): 962-966.

[2] 帥放文；王向峰；章家偉一種呋喃妥因的合成精制方法的改進. CN201611011045.4，申請日20161117

[3] 國家基本藥物使用手冊

[4] 臨床用藥速查手冊