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66575-29-9 / 佛司可林的藥理作用

背景及概述[1][2]

毛喉鞘蕊花Coleusforskohlii (wild) Briq 系唇形科鞘蕊花屬植物.鞘蕊花屬植物全屬約90 種,主要產于印度和我國的云南等地。佛司可林(FSK)、異佛司可林(ISOF) 主要是分別從毛喉鞘蕊花中經過提取、分離、精制得到的單體化合物. 佛司可林是國外20 世紀70 年代首先從印度唇形科植物毛喉鞘蕊花根中提取的二枯類化合物,具有強心、降血壓、平喘、消炎、抗血小板聚集、抗腫瘤生長、降低眼壓( IOP ) 等作用。研究認為FSK 通過直接激動腺昔酸環化酶(AC ),提高多種組織細胞內的環腺苷酸(cAMP ) 濃度,從而參與多種細胞功能調節,在體內起廣泛的調節作用。國內于80 年代開始FSK 及其類似物的提取、活性鑒定藥效學研究,特別是在中科院昆明植物所從滇產毛喉鞘蕊藥植物中提取到FS K的類似物后,對FSK 的研究不斷拓展和深人。

藥理作用[3]

cAMP也稱作“第二信使”,它廣泛存在于機體各組織中,影響多方面的細胞活動,具有促進脂肪、糖原分解、心肌收縮、平滑肌舒張和抑制血小板凝聚等作用。據文獻報道,FSK及其類似物是勞丹烷型二萜類化合物,均為腺苷酸環化酶的直接激動劑,它不通過受體也不通過抑制磷酸二酯酶,而是直接提高細胞內的濃度產生生理活性。經藥理研究證明,佛司可林為目前所知唯一從植物中得到的最強的腺苷酸環化酶激活劑,通過直接激動腺苷酸環化酶,提高多種組織細胞內的環腺苷酸以濃度,從而參與多種細胞功能調節,在體內起著廣泛的調節作用。FSK的主要作用為降低血壓、止痛、擴張細支氣管、擴張血管、強心。活性成分FSK有重要的醫療作用,包括降血壓,松弛平滑肌,增加甲狀腺荷爾蒙的釋出,促進消化道分泌,降低眼壓。印度用于消化系統疾患,如驅風、去脹氣、治腹痛用于循環系統疾患、治療充血性心力衰竭、冠狀動脈血流不足、改善腦血液循環、有解疼作用、治療氣喘、氣管炎。目前佛司可林臨床上用于治療心血管疾病、青光眼、支氣管哮喘等,同時它還可以通過激活腺苷酸環化酶而調節各種組織,是一種其它藥物的活化劑。

近來研究表明FSK能更有效地幫助患者燃燒機體多余的脂肪,促進脂肪動員,在減肥過程中作為營養供給,增加機體的少脂肪群不會刺激中樞神經系統,因此不會引起心動過速、碎死發作、中風、神經過敏、焦慮、憂郁、失眠等一系列與使用麻黃相關聯的不利副作用。

應用[3]

在國外,FSK已經成功地用于許多臨床研究中,包括支氣管哮喘、心血管疾病、青光眼、男性性功能障礙和皮膚病,在這些研究中沒有FSK的不良反應報道。FSK增加心血管系統的cAMP水平,增加心肌收縮力、通過松弛動脈壁平滑肌而降低血壓、擴張大腦動脈、抑制血小板聚集。用于治療充血性心力衰竭、高血壓能直接升高cAMP和抑制PAF,能減少組胺的釋放和減輕組織水腫,用于治療哮喘、濕疹、牛皮癬;同時cAMP升高導致平滑肌松弛,用于治療月經痛性痙攣、膀朧痙攣等內臟刺激性綜合征;由FSK導致cAMP升高來抑制癌細胞的生長,可望成為一種新的、安全的對付前列腺癌的治療方法。為了將這一有價值的天然藥開發為新藥,造福于人類,國內許多專家、學者對其進行分析研究,已經開發出一個國家級六類新藥一鞘蕊蘇口服液,用于哮喘、咳嗽、急慢性支氣管炎。

制備 [3]

1) 稱取100-200目的柱層析硅膠180g,平鋪于盤中,于110℃活化2h后1000ml燒杯中,用PE拌勻,排除氣泡后濕法裝入玻璃層析柱中,再用PE洗實柱子。

2) 稱取20%的毛喉鞘蕊花提取物60g,待玻璃層析柱中PE液面高于硅膠表面6cm左右時直接濕法加入層析柱中,慢慢加入并邊排除氣泡,再用PE洗脫30min后,在樣品上面蓋2cm厚的層析硅膠,最后用PE洗柱。

3) 當用PE洗柱600ml以后,直接用PE-乙酸乙酯(10:1)洗柱;用錐形瓶收集,每瓶200ml,水浴回收溶劑至干。先洗下來的溶液顏色較深且黑,里面有很多的雜質斑點,當回收溶劑至小體積時較私稠,色極黑,但可用乙酸乙酯溶解,在此均舍棄。如此繼續保持原梯度洗脫,不斷去掉前面的親脂性強的雜質,每瓶盡可能回收溶劑至千,以便觀察現象。

4) 當瓶內出現大量結晶時開時收集與合并,此時的現象是有大量晶體析出來,被熱溶液沖過的地方顯光亮的白色,其余部分顯棕黃色。用乙酸乙酯小心溶解析出的晶體,并將所有有晶體析出的溶液合并。當合并到一定的體積后水浴回收溶劑至小體積,相當于原體積的1/3,讓晶體由于熱時過飽合而冷時自然析出,然后分開結晶與母液結晶反復用PE洗滌,一直到顏色較淺時止,再用乙酸乙酯溶解,另器收集,待與后面的經洗滌后的結晶溶液合并。用吸管吸取上層母液,母液與洗滌液繼續與后面的結晶液合并。如此反復操作,最后得到兩部分:一部分是經過PE反復洗滌的結晶溶液,顏色淺棕黃色另一部分是母液,顏色極深且私。再行鑒別,發現有FSK的斑點,但是當溶液回收至千時也看不到明顯的晶體析出來,于是此母液舍棄或作另一次制備時使用。

5) 將結晶溶液回收溶劑至熱時將要析出晶體止,取出水浴,加入6倍量的PE,稍微搖勻一下,瞬間即有大量白色結晶析出來,現象非常明顯。待其自然冷卻至室溫時,在底部可見大量白色結晶。分開結晶與母液,母液繼續濃縮,待其析晶。最后得到兩部分晶體與顏色深的母液。將母液回收溶劑至干后,再用PE脫色,脫色后的固體再用乙酸乙酯溶解,沉淀。如此重結晶兩次,終得到大量的白色結晶,最后收得12.4g產品,經“檢測,含量為85%。

主要參考資料

[1] 佛司可林及異佛司可林的一般藥理學初步研究

[2] 佛司可林及其類似物抗青光眼研究進展

[3] 佛司可林分離純化制備的研究