66085-59-4 / 尼莫地平臨床應用于哪些疾病

【概述】

尼莫地平（nimodipine,NMP）又稱硝苯吡酯，是非極性第二代吡啶類鈣拮抗劑，化學名稱為：1－甲基乙基—2－甲氧乙基，1，4－二氫－2，6－二甲基－4－(3－硝基苯基)－3，5－吡啶二羧酸酯。目前臨床上主要用于腦血管病變的治療，即用于缺血性腦血管病、蛛網膜下腔出血、阿耳茲海默癥治療輕或中度高血壓,預防和治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣、偏頭痛、突發性耳聾等疾病的治療。尼莫地平能抑制血小板聚集，抗血栓形成，同時降低血液粘滯度及紅細胞脆性，在適宜劑量下選擇性擴張腦血管，幾乎不影響外周血管。由于它具有很高的脂溶性，可選擇性舒張腦血管平滑肌，易透過血腦屏障，能夠減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷，尼莫地平作為選擇性擴張腦血管作用較強的鈣拮抗劑，臨床上可有效治療腦血管痙攣、腦缺血及蛛網膜下腔出血。

【理化性質】

NMP為淡黃色結晶性粉末；無臭，無味，遇光不穩定，熔點：124-128℃。在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。

【藥理作用】

實驗證實它主要阻斷中樞神經系統內細胞膜的鈣通道，有效地調節細胞內鈣的水平，使之保持正常的生理功能。尼莫地平對腦血管的作用尤為突出，常用于腦血管病，能有效地預防和治療因蛛網膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害。它能降低紅細胞脆性及血液粘滯度，抑制血小板聚集，抗血栓形成，在適宜劑量下選擇性擴張腦血管，幾乎不影響外周血管。尼莫地平作為一選擇性擴張腦血管作用較強的鈣拮抗劑，被認為是治療腦血管痙攣和腦缺血疾患很有希望的藥物。臨床藥理學和治療研究證明，NMP對下列一些疾病有良好的治療效果：(1)蛛網膜下腔出血，(2)偏頭痛，(3)腦卒中，(4)突發性耳聾，(5)由慢性腦血管疾患所致的腦功能紊亂等。此外，有研究表明，尼莫地平對老年性癡呆亦具有較高的臨床價值，其用量僅為長春胺的1/1000，腦復康的1/60。

【藥代動力學】

尼莫地平口服吸收迅速,在肝臟有較顯著的首過效應,生物利用度僅為5%-10%,血漿藥物濃度達峰時間為0.5-1.5h。在肝臟和脂肪組織分布濃度最高,腦脊液的藥物濃度僅為血漿平均濃度的1/10,血漿t1/2為1.5-2h,血漿蛋白結合率99%。93%-95%在肝臟代謝,代謝產物主要由膽汁排泄,少量約15%由腎臟排泄。 尼莫地平是一非極性二氫吡啶類化合物，分布容積1~3L/kg。人口服60mg在30min后平均Cmax為71.8nmo1/L，生物利用度為2.7%～27.9%。常用的尼莫地平片劑毒性小，用藥安全，但半衰期較短約為1.5-2h，每天需要多次服藥，而且血濃“峰一谷”效應明顯。

【制備方法】

1.2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4) 3 (48g，0.3mol)和乙酸酐(20.4g，0.2mol)于冰浴冷卻及攪拌下滴加濃硫酸(4g，0.04mol)，加入 2(30.2g，0.2mol)后升至室溫，固體溶解后攪拌反應 1h，加入 95％乙醇(30ml)攪勻，于 0℃放置1h 抽濾，濾餅依次用 95％冷乙醇(30ml)和水(60ml×3)洗，干燥后得到類白色晶體4(51.8g，88.3％)，mp 65～67℃。 2.尼莫地平(1) 4 (29.3g，0.1mol)、5 (17.2g，0.12mol)和無水乙醇(60ml)于氮氣保護下升溫至回流反應1h，加入濃鹽酸(2ml)繼續回流反應0.5h，滴加水(30ml)后冷卻析晶，抽濾，濾餅用 50％冷乙醇(20ml ×3)洗滌，干燥后得到淡黃色晶體 1 (38g，90.8％)。

圖1為尼莫地平的合成路線

【臨床應用】　

1.治療腦梗塞 在腦梗塞的缺血損傷早期、急性期應及早使用尼莫地平等鈣離子通道阻滯劑,以減少神經后遺癥及病死率。

2.治療老年人記憶減退及預防老年性癡呆 尼莫地平作用于腦血管平滑肌,擴張腦血管,增加腦血流量,顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷,具有保護和促進記憶促進智力恢復的作用。

3.治療支氣管哮喘 其機制為尼莫地平能松弛支氣管平滑肌,還能減少組胺的釋放和白三烯D4R的合成,李氏認為還有抑制肥大細胞脫顆粒及釋放介質,從而減輕氣管慢性炎癥和氣道阻塞,降低氣道的高反應性。

4.控制血壓 尼莫地平可通過阻滯鈣離子的內流和細胞內鈣離子移動而影響心肌和平滑肌細胞收縮,使心肌收縮性降低,外周血管擴張,阻力降低,血壓下降。

5.防治偏頭痛 近年來發現偏頭痛發作可能與顱內動脈痙攣所致的血流障礙,血小板的高凝聚集性及其所致5-羥色胺升高等原因所致。尼莫地平能阻斷病理狀況下的鈣離子大量進入細胞內,抑制血管平滑肌的痙攣收縮和保護腦細胞。

6.治療雷諾病 本病為支配周圍血管的交感神經功能紊亂所引起的肢端小動脈痙攣性疾病,尼莫地平等鈣拮抗藥能解除由寒冷及情緒激動引起的肢端小動脈等周圍性血管痙攣,故常用本藥治療。

7.治療腦閉塞性血栓性脈管炎 本病為腦血管的一種慢性進行性閉塞性中小動脈炎。尼莫地平具有擴張腦血管,抑制血小板聚集,降低血液粘稠度,改善腦血流量,防治閉塞性中小動脈炎的進行性發展,達到治療目的。

8.治療煙霧病 本病主要為后天多種致病因素所致腦底動脈環的一種慢性進行性閉塞。尼莫地平具有擴張腦血管,抑制血小板聚集,降低血液粘稠度,改善腦血流量,防治腦底動脈環的進行性閉塞。

9.治療蛛網膜下腔出血 治療本病的關鍵之一是防治血管痙攣及其繼發的腦梗塞。尼莫地平可通過阻斷鈣離子進入血管平滑肌從而抑制血管痙攣,減少神經細胞的變性壞死,還能顯著減少血管痙攣所致的缺血性損害,減少神經后遺癥及病死率。伊氏等報道,尼莫地平在治療蛛網膜下腔出血的早期(發病4天內),通過抑制促血管痙攣物質如去甲腎上腺素、5-羥色胺、組胺等來解除頭痛,血壓升高,控制缺血性腦血管病和再出血。

10.治療腎結石腎絞痛 尼莫地平等鈣離子拮抗劑在較大劑量時也能松弛輸尿管平滑肌。

11.治療突發性耳聾 本病主要是內耳的血液供應動脈——迷路動脈,因各種原因致使迷路動脈血管痙攣,導致局部血流減慢、淤滯,血小板粘附性及凝聚性增高,甚至血栓形成,內耳終器終因缺血、缺氧而損害。尼莫地平能解除局部血管痙攣,擴張血管,抑制血小板聚集,增強紅細胞變形能力,降低血液粘稠性及抗血栓形成,改善內耳微循環的作用。

12.其他 此外尼莫地平尚可用于治療椎基底動脈供血不足、急性胃腸道痙攣性腹痛、早產、痛經及食管賁門失弛緩癥等疾病的治療。

【不良反應】

1.血液系統 在心臟瓣膜置換術圍手術期間使用尼莫地平,可引起嚴重出血。尼莫地平引起血小板減少和貧血罕見,有個別患者可引起彌散性血管內凝血。

2.心血管系統 口服尼莫地平常見的不良反應是低血壓,其發生與劑量相關,蛛網膜下腔出血患者使用尼莫地平,有出現血壓下降。其他心血管不良反應包括水腫、心悸、潮紅、出汗和血壓升高。

3.中樞神經系統 尼莫地平通常耐受性好,少數患者可引起頭痛、抑郁。極少數患者可出現頭昏和眩暈。

4.內分泌、代謝 口服尼莫地平可引起空腹血糖及乳酸脫氫酶水平升高,還可引起低鈉血癥。

5.胃腸道系統 尼莫地平的胃腸道不良反應有惡心、腹部痙攣,均較輕微。其他不良反應包括腹瀉、嘔吐和胃腸出血。

6.肝膽系統： 個別患者可出現肝炎和黃疽,堿性磷酸酶和丙氨酸氨基轉移酶升高。

7.呼吸系統 可引起咽炎、喘息。個別患者首次用藥后可出現急性低氧血癥。

8.皮膚系統 可引起皮疹、疹癢、皮膚刺痛。

9.注射部位可出現靜脈炎。

10.肌肉、骨骼系統偶可引起肌痛、經期不適。

11.可引起耳鳴。

【注意事項】

1.與其他作用于心血管的鈣拮抗藥聯用,可增強其他鈣拮抗藥的作用。

2.丹曲林可增強本品的毒性。

3.與西咪替丁聯用,本品的血漿濃度可升高50%,這是由于西咪替丁抑制了肝藥酶的緣故。

4.地拉夫定可升高本品的血藥濃度。

5.與α1-受體阻斷藥聯用,可增強降血壓作用。

6.與β受體阻斷藥聯用,可能引起低血壓、心動過緩。

7.與口服抗凝藥聯用,可增加發生胃腸道出血的危險性。

8.與芬太尼聯用,可能引起嚴重低血壓。

9.與胺碘酮聯用,可能引起房室傳導阻滯或竇性心動過緩。

10.抗癲痛藥苯巴比妥。苯妥英或卡馬西平,能顯著降低口服本品的生物利用度。

11.與腎毒性藥物如氨基糖昔類、頭抱菌素類、速尿等聯用,可能引起腎功能減退。

12.利福平可降低本品療效。

13.雙喹脲甲硫酸鹽可增加本品的毒性。

14.進食時服用本藥可降低藥效。

15.葡萄袖汁可增加本藥的生物利用度。

16.與其他降壓藥合用有增強作用。

【主要參考資料】

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