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鹽酸萘替芬（英文名通用名：Naftifine Hydrochloride ；化學(xué)名稱：（E)-N-Cinna myl-N-methyl (1-naphthylmethyl) amine hydrochloride)為一種煉丙胺類外用抗真菌藥， 其對(duì)諸如毛癬菌、小孢子菌和表皮癬菌等敏感皮膚真菌具有殺菌作用，而對(duì)念珠菌和酵母 菌則具有抑菌作用。該藥的作用機(jī)理可能是通過抑制角鯊烯單氧化酶來干擾真菌固醇的生 物合成，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)固醇數(shù)量減少以及角鯊烯（酶底物）的堆積，結(jié)果使真菌的脂質(zhì)代 謝發(fā)生紊亂起作用。
目前共有四種鹽酸萘替芬的制備方法見諸文獻(xiàn)報(bào)道。其中US4282251以及1999 年由陳芬兒主編的《有機(jī)藥物合成法（第一卷）》報(bào)道了以下三種制備方法：
制備方法1
制備方法2
制備方法3
上述制備方法1兩次使用了昂貴的化工原料NaBH4，而且同時(shí)釋放出大量的氫氣， 并且成本高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；制備方法2中也使用了 NaBH4,同時(shí)反應(yīng)體積大，同樣不具 有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值；制備方法3中需使用過量且昂貴的氫化二異丁基鋁，而且原料不易得，也 不適于工業(yè)化。
2001年中國(guó)專利CN1324790A報(bào)道了一種合成周期短、原料廉價(jià)、易得，反應(yīng)條件 溫和、安全、收率高，并且適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸萘替芬的制備方法。該制備方法是以廉價(jià)、 易得的萘作為原料合成1-氯甲基萘粗品后直接與甲胺反應(yīng)，然后成鹽，之后將反應(yīng)未完全 的萘與N-甲基-1-氯萘甲胺分離，后者再經(jīng)堿化、蒸餾而制得純的N-甲基-1-萘甲胺；最 后采用30% NaOH溶液作為縛酸劑，在甲苯中將肉桂基氯與N-甲基萘甲胺進(jìn)行縮合而 合成出鹽酸萘替芬。2002年徐寶峰、趙愛華報(bào)導(dǎo)了一種用乙腈作為溶劑，碳酸鉀作為縛酸 劑，PEG-600作為催化劑的鹽酸萘替芬制備方法，該制備方法原料的成本低，反應(yīng)時(shí)間短，收 率提高[《化學(xué)世界》，7，374-377 (2002)]。其制備方法如下所示：
制備方法4
該法主要缺點(diǎn)是產(chǎn)品質(zhì)量差，提純困難。
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作過程簡(jiǎn)便、易提純、產(chǎn)品的純 度和收率高、原料成本低的鹽酸萘替芬的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的鹽酸萘替芬的制備方法包括按順序進(jìn)行的下列 步驟：
(1)將作為原料的N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽和作為反應(yīng)溶劑的有機(jī)醚類溶劑按比 例進(jìn)行混合；
(2)在上述混合液中加入堿金屬碳酸鹽和催化劑PEG-600，在30°C-100°C的溫度 下反應(yīng)1-4h，將N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽游離為N-甲基-1-萘甲胺；
(3)在上述反應(yīng)液中滴加肉桂基氯，滴加時(shí)間為1-10h，進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后繼續(xù) 反應(yīng)4-10h至反應(yīng)完全，制成萘替芬溶液；
(4)將上述萘替芬溶液進(jìn)行過濾，然后在濾液中滴加氯化氫的乙酸乙酯飽和溶液 而獲得鹽酸萘替芬粗品；
(5)將上述鹽酸萘替芬粗品采用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶即可制成所 述的鹽酸萘替芬。
所述的步驟（1)中的有機(jī)醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基醚、異丙 醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種，N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽和有 機(jī)醚類溶劑的用量比為1g ： 5-50ml。
所述的步驟（2)中堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種，用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的1. 5-3當(dāng)量。
所述的步驟（2)中PEG-600的用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的0.05-0. 5當(dāng)量。
所述的步驟（3)中肉桂基氯的用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的1.0-2.0當(dāng)量。
所述的步驟⑷中乙酸乙酯飽和溶液中氯化氫的用量為N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的1-1.5當(dāng)量。
所述的步驟（5)中乙酸乙酯和甲醇的體積比為1 ： 0.5-2.0。
上述反應(yīng)步驟如下：
本發(fā)明提供的鹽酸萘替芬的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1.原料N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽不經(jīng)游離純化，在催化劑的作用下與堿金屬碳酸 鹽進(jìn)行反應(yīng)，堿化游離，并直接參與進(jìn)一步的縮合反應(yīng)，簡(jiǎn)化了操作過程；
2.有機(jī)醚類溶劑代替文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的甲苯、乙腈等作為反應(yīng)溶劑，試驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng) 完全，雜質(zhì)較少，而且所生成的雜質(zhì)在后處理過程中容易去除，因而有利于獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品；
3.反應(yīng)結(jié)束后，后處理操作過程簡(jiǎn)單，過濾后直接滴加氯化氫的有機(jī)溶劑飽和溶 液，獲得收率高、質(zhì)量較好的鹽酸萘替芬粗品；
4.采用重結(jié)晶方法將鹽酸萘替芬粗品進(jìn)行純化可以獲得高收率、高質(zhì)量的鹽酸萘 替芬產(chǎn)品，重結(jié)晶收率可達(dá)到80%以上，產(chǎn)品含量可以達(dá)到98%以上（HPLC歸一法）；
5.本制備方法操作過程簡(jiǎn)單、收率高、成本低、且易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的2L四口瓶中加入1. 2L甲基叔丁基醚，攪拌下加入 74. 2g(0. 36mol)N-甲基 萘甲胺鹽酸鹽、123. 7g(0. 90mol)無(wú)水碳酸鉀和 60g(0. 1mol) PEG-600，液溫加熱至回流，攪拌反應(yīng)lh，然后開始滴加60g(0. 39mol)的肉桂基氯，在4-6h 內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)在回流條件下攪拌反應(yīng)8h，TLC跟蹤反應(yīng)，至N-甲基-1-萘甲胺消失，反 應(yīng)結(jié)束，此步驟可以有效地控制反應(yīng)中雜質(zhì)的產(chǎn)生。降溫至液溫小于20°C，過濾，將濾餅用 50ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌，合并濾液，攪拌下滴加200ml氯化氫的乙酸乙酯飽和溶液（質(zhì)量含量約為8% )，攪拌片刻，至有白色固體析出，約0. 5h滴加完畢。然后冰水浴冷卻，保持 液溫小于5°C，攪拌lh，過濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌，得白色固體狀鹽酸萘替芬粗品，濕 重約100g。用200ml混合溶劑重結(jié)晶（乙酸乙酯：甲醇=1 ： 1 (V ： V))，干燥，得白色粉 末狀鹽酸萘替芬產(chǎn)品86. 2g，熔點(diǎn)：180. 1℃ -180. 3°C，收率：74.0%，含量為98% (HPLC歸 一法），此步驟可以有效地去除雜質(zhì)，并且重結(jié)晶收率高，因而獲得的鹽酸萘替芬產(chǎn)品質(zhì)量好。