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2016年中國心血管報告指出,隨著我國人民生活水平的提高,中國心血管病的發病率逐年增高,病人總數約2.9億人,其中冠心病病人近1100萬人,心力衰竭病人約450萬人,且農村心血管病死亡率超過并持續高于城市。近年來,我國急性心肌梗死 (AMI)的入院率明顯升高,但住院期間病死率并未降低,及時行經皮冠狀動脈介入術(PCI)開通阻塞血管是改善預后、降低死亡率的重要手段,但術后仍有部分病人存在微循環障礙、心肌重構而導致惡性心律失常、心力衰竭甚至死亡,臨床預后較差。藥物治療是改善心肌微循環、抑制心肌重構的重要手段,目前尼可地爾作為臨床治療冠心病的新藥,是有類似硝酸酯作用的鉀離子通道開放劑,可以擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量,也可擴張容量和阻力血管,降低心臟前后負荷和心肌耗氧量,進而改善病人的生活質量;此外,尼可地爾還可以改善心力衰竭病人心肌重構,減少惡性心律失常的發生,延長病人的生存時間,在臨床應用中越來越廣泛,現就尼可地爾在臨床治療中的應用進展進行綜述。
Li等對PCI術前應用尼可地爾改善急性心肌梗死病人的臨床療效進行薈萃分析,共納入18項隨機對照試驗,共計2055例急性心肌梗死病人,與對照組相比,PCI術前應用尼可地爾可明顯降低術后無復流的發生率風險比 [(risk ratio,RR)=0.47,P<0.001],改善血流分級(TIMI),降低校正TIMI幀數 [CTFC,加權平均差(WMD);WMD=4.54,P<0.001]。此外,尼可地爾治療可明顯增加 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI)初次PCI病人的左室射血分數[LVEF;WMD=1.89%,P<0.001]。尼可地爾可明顯降低心力衰竭惡化或再住院的風險(RR=0,44,P=0.001)和主要心血管不良事件(MACE)的發生率(RR=0.68,P<0.001)。
Jia等對PCI術前應用尼可地爾改善急性心肌梗死病人的臨床療效進行薈萃分析,共納入10項隨機對照試驗,共計1105例急性心肌梗死病人,結果顯示,尼可地爾可降低短期和長期 MACE事件(主要心血管不良事件)發生率,減少術后無復流。
Ji等在一項尼可地爾治療急性心肌梗死病人PCI治療預后分析的薈萃研究中發現,在低性別比例中,尼可地爾組LVEF較對照組明顯升高[WMD=4.61,95%CI(3.03,6.20),P<0.001],且女性病人在改善心臟功能方面可能比男性病人受益更多。
Rui等將157例不穩定型心絞痛病人分為尼可地爾組(常規藥物+尼可地爾)和常規治療組,通過血小板膜蛋白抗體熒光檢測血小板功能(如 CD63、CD42b和GP-VI),治療21d后,尼可地爾組血小板功能膜蛋白以及超敏C反應蛋白、基質金屬蛋白酶-9等炎性指標水平較常規治療組明顯降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。由此可見,尼可地爾可能通過降低炎癥反應改善不穩定型心絞痛病人預后。
趙明明等在尼可地爾治療不穩定型心絞痛療效和安全性的Meta分析中共納入12項隨機對照試驗,包括1002例病人,Meta分析結果顯示,在治療不穩定型心絞痛有效性方面尼可地爾優于硝酸酯類藥物,差異有統計學意義[RR=1.23,95%CI(1.13,1.35)]。在改善心電圖表現方面尼可地爾優于硝酸酯類藥物,差異有統計學意義[RR=1.74,95%CI(1.43,2.12)]。在不良反應發生率方面,尼可地爾與硝酸酯類藥物相比, [RR=0.71,95%CI(0.50,1.20)]。故在治療不穩定型心絞痛臨床療效方面,尼可地爾不遜于硝酸酯類藥物,且不良反應發生率低。
血小板平均體積(MPV)水平升高是動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素,是一種反映炎癥反應程度的指標。裴瑋娜等將147例行擇期PCI的不穩定型心絞痛病人隨機分為4組:曲美他嗪+尼可地爾組(41例)、曲美他嗪組(34例)、尼可地爾組(40例)和對照組(32例),4組分別于術前、術后12h、術后18h、術后24h抽血檢測心肌酶、肌鈣蛋白I(cTnI)、MPV水平。結果顯示,曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組和尼可地爾組術后肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI 水平與術前相比 差異均無統計學意義(P>0.05),而對照組術后CK-MB)、cTnI水平較術前均有升高(P<0.05)。曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組與尼可地爾組術后各時間MPV水平較術前均有下降,其中曲美他嗪+尼可地爾組與尼可地爾組術后12h、24hMPV水平明顯下降,差異均有統計學意義(P<0.001),由此發現,曲美他嗪或尼可地爾均可減少PCI引起的心肌損傷,發揮心肌保護作用,但兩藥對PCI心肌損傷的干預作用無明顯差異,且未發現兩藥聯用對PCI術后心肌損傷有更強的保護作用。研究還發現,曲美他嗪和尼可地爾均可以減少炎癥反應,其中又以尼可地爾作用更明顯。
Jiang等在一項關于口服尼可地爾對穩定型心絞痛治療效果的前瞻性、多中心、隨機對照研究中,將402例穩定型心絞痛病人按1:1隨機分為尼可地爾組和對照組,兩組均接受目前的標準抗心絞痛治療,而尼可地爾組,加用尼可地爾治療12周(每次5mg,每日3次)。主要終點為治療12周后24h動態心電圖測定的心肌缺血次數。次要終點包括各種24h動態心電圖指標、心絞痛發生率、6min步行試驗(6MWT)、QT離散度(QTd)。結果發現,尼可地爾組治療后心肌缺血發作次數明顯低于對照組[RR=0.503,95%CI(0.301,0.840),P=0.0086]。但兩組在總心肌缺血負荷、最大ST段壓低幅度、ST段壓低最長持續時間、6MWT和心率變異性方面比較差異無統計學意義。可見標準治療方案+尼可地爾可明顯減少穩定型心絞痛病人的心肌缺血發作次數。
Homa等發現在 PCI圍術期應用尼可地爾可以改善病人QTd,這是一項三盲隨機對照臨床研究,共納入90例病人(男55例,女35例),年齡(58.6±10.8)歲,將病人隨機分為兩組,尼可地爾組(45例)和安慰劑組(45例),尼可地爾給藥方案為:造影前12h、造影前3h、造影后6h分別給藥20mg,共60mg。術前12h和術后12h均行心電圖檢查,比較兩組間最大校正QT間期(QTcmax)、QTD值及QTD下降值。結果顯示:尼可地爾組PCI術后 QTd低于對照組[(48.1±14.2)ms與(59.2±15.6)ms,P=0.000];兩組間QTd下降值差異有統計學意義[對照組(18.9±11.0)ms,尼可地爾組(33.5±9,5)ms,P=0.000];與對照組相比,PCI圍術期口服尼可地爾可降低病人QTd,從而減少惡性心律失常的發生。
綜上所述,尼可地爾在冠心病治療中的臨床研究進展,提示尼可地爾具有類硝酸酯作用的鉀離子通道開放劑,可以擴張冠狀動脈而增加冠狀動脈血流量,也可以擴張阻力和容量血管,降低心臟前后負荷和心肌耗氧量,目前在臨床上將尼可地爾廣泛用于治療冠心病,可改善病人的生活質量,此外,尼可地爾還可以改善心力衰竭病人心肌重構,減少惡性心律失常的發生,延長病人的生存時間。