65-49-6/對(duì)氨基水楊酸的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

對(duì)氨基水楊酸為白色粉末，略有丙酮?dú)馕?，熔點(diǎn)150～151 ℃(分解)。幾乎不溶于水和苯，微溶于乙醚和丙酮，稍溶于乙醇，溶于碳酸氫鈉或磷酸溶液。其鈉鹽和鈣鹽是抗結(jié)核病藥。適用于急性滲出性肺結(jié)核與粘膜性結(jié)核等病。通常與鏈霉素和異煙肼并用，用以增強(qiáng)療效。

制備^[2]

①以間氨基苯酚為原料，在110℃及 0.6～0.8MPa下，在碳酸氫鈉溶液中，通入二氧化碳，生成對(duì)氨基水楊酸鈉，再用稀硫酸中和，可制得。

② 以2，4-二硝基苯乙酸為原料，與甲醇反應(yīng)，生成甲酯，在亞硝基丁酸作用下，閉環(huán)，生成苯并異唑，加入鹽酸酸化，苯并異唑水解，生成4-硝基-2-羥基苯腈，將此生成物與水、硫酸、冰醋酸一起加熱煮沸，可水解，生成。

質(zhì)量控制^[3]

CN201810173832.1 提供一種LC-MSMS法分離測定對(duì)氨基水楊酸及其相關(guān)雜質(zhì)的方法。所述方法中采用的色譜柱是以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填料，采用醋酸水溶液和乙腈水溶液為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，進(jìn)入串聯(lián)質(zhì)譜檢測器進(jìn)行檢測；所述相關(guān)雜質(zhì)包括間硝基苯磺酸和間氨基苯磺酸。該方法能同時(shí)檢測對(duì)氨基水楊酸中間硝基苯磺酸和間氨基苯磺酸的含量，流動(dòng)相種類的篩選、流動(dòng)相梯度的優(yōu)化、色譜柱的選擇，排除了對(duì)氨基水楊酸對(duì)間氨基苯磺酸和間硝苯磺酸的干擾，使得限度加入的回收率大于95％，并且檢測限度達(dá)到了0.4ng/ml。

應(yīng)用^[4-5]

CN201310504566.3涉及對(duì)氨基水楊酸異煙肼的制備方法，其步驟為：

1)分別量取水和有機(jī)溶劑，混合；將對(duì)氨基水楊酸和異煙肼加入到水和有機(jī)溶劑的溶媒中，加熱攪拌；

2)冷卻養(yǎng)晶，過濾得對(duì)氨基水楊酸異煙肼；所述有機(jī)溶劑為碳原子數(shù)小于或等于6的有機(jī)酯類。

本發(fā)明采用簡便易行的工藝條件，在水與酯類兩相溶媒體系中，低成本高效率實(shí)現(xiàn)了對(duì)氨基水楊酸異煙肼的制備。通過本方法制備的對(duì)氨基水楊酸異煙肼，含量高于99%，且外觀晶型好、色澤正，穩(wěn)定性好。本方法反應(yīng)操作單元少、工藝過程簡單、耗時(shí)短、生產(chǎn)成本低和環(huán)保，操作簡單，實(shí)施過程易控，耗時(shí)短，適合工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)氨基水楊酸異煙肼。

CN02135353.0提供一種對(duì)氨基水楊酸鈉與甲氧芐啶的組合制劑，它是由兩種常用藥物按一定比例混合制成復(fù)方制劑。其中一種為常規(guī)抗結(jié)核藥，另一種為老藥新用，治療結(jié)核病。以對(duì)氨基水楊酸鈉、甲氧芐啶為原料，按劑量比5∶0.25-0.5的比例混合，以制對(duì)氨基水楊酸鈉片劑的方法，制成復(fù)方對(duì)氨基水楊酸鈉，雙重阻斷結(jié)核菌葉酸合成。由于甲氧芐啶化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，極微溶于水，與對(duì)氨基水楊酸鈉水溶性相差甚大，二者粉末混合，無化學(xué)變化。本發(fā)明是一種新的抗結(jié)核藥物，為耐藥結(jié)核病的治療，提供選藥機(jī)會(huì)，減少病人用藥劑量及用藥次數(shù)，方便病人，提高療效，延緩耐藥，降低毒副反應(yīng)的組合制劑。

晶型^[6]

CN201410707291.8報(bào)道了對(duì)氨基水楊酸的一種新的晶型及其制備方法，所述新晶型的晶體進(jìn)行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ為光譜圖特征參數(shù)，所述2θ依次為：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2；其制備是將對(duì)氨基水楊酸和有機(jī)溶劑混合，再利用溫差法析晶，固液分離并干燥固體，得到所述新晶型的晶體；本發(fā)明還涉及包含所述新晶型的制劑或組合物及新晶型在制備用于治療結(jié)核病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的對(duì)氨基水楊酸的新晶型穩(wěn)定性好，不僅具有儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)膬?yōu)勢，還極大的方便了工業(yè)生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] 中學(xué)教師實(shí)用化學(xué)辭典

[2] 實(shí)用精細(xì)化工辭典

[3] CN201810173832.1LC-MSMS法分離測定對(duì)氨基水楊酸及其相關(guān)雜質(zhì)的方法

[4] CN201310504566.3一種對(duì)氨基水楊酸異煙肼的制備方法

[5]CN02135353.0對(duì)氨基水楊酸鈉與甲氧芐啶的組合制劑

[6]CN201410707291.8一種對(duì)氨基水楊酸的晶型及其制備方法與應(yīng)用