649735-63-7 / 1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯的臨床結(jié)果和研發(fā)里程碑

背景及概述^[1]

1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯即丙氨酸布立尼布。丙氨酸布立尼布是血管生成抑制劑，抑制VEGFR2、FGFR1，擬用于多種癌癥的治療，包括肝細(xì)胞癌（HCC）、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌等的治療。丙氨酸布立尼布治療HCC的研究現(xiàn)在中國處于臨床III期階段，治療mCRC曾處于臨床III研究，后未見更多進(jìn)展。丙氨酸布立尼布最初由百時美施貴寶研發(fā)（BMS-582664），2015年在中國、香港和澳門的研發(fā)和市場化的權(quán)利被授權(quán)給再鼎醫(yī)藥（ZL-2301）。

臨床結(jié)果^[1]

在一項丙氨酸布立尼布作為二線藥物治療肝細(xì)胞癌的全球三期臨床試驗（NCT00825955，BRISK-PS）中共有395名患者進(jìn)行試驗研究，結(jié)果顯示布立尼布組與安慰劑組，OS分別為9.4個月與8.2個月，中位進(jìn)展時間分別為4.2個月與2.7個月，ORR分別為10%與2%。研究因為TRAEs終止，布立尼布與安慰劑組分別為17%與7%。研究顯示布立尼布組對患者OS無明顯改善，布立尼布在次級終點的TTP、ORR結(jié)果中觀察到益處，顯示值得對其進(jìn)行一步研究。

丙氨酸布立尼布一項全球III期臨床研究TACE后輔助治療的（NCT00908752、BRISK-TA、CTR20131510）研究中，計劃共招募870例患者。2012年8月28日，試驗終止（所有已入組患者都終止繼續(xù)進(jìn)行試驗），然后揭盲，共有249名患者接受丙氨酸布立尼布治療，而253名患者接受安慰劑對照，結(jié)果顯示布立尼布組與對照組中位隨訪時間分別為16.6個月與15.6個月，患者死亡率為32%與34%，兩組間OS無顯著差異，但與安慰劑對比，布立尼布組TTP更長、TACE率較低。亞組分析中，中國患者的中位治療時間為8.3個月。

研發(fā)里程碑^[1]

2020年2月，獲得臨床試驗?zāi)驹S可，丙氨酸布立尼布片聯(lián)合MGD013注射液擬用于肝細(xì)胞癌的治療。

2018年6月，一項隨機(jī)、雙盲、平行對照在既往經(jīng)過治療晚期肝細(xì)胞癌患者（n=384）中評價丙氨酸布立尼布有效性安全性III期臨床研究（CTR20180831）信息公開。

2017年5月，由再鼎醫(yī)藥在國啟動對原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的臨床II期研究（CTR20170216）。

2016年7月15日，丙氨酸布立尼布由再鼎醫(yī)藥在中國提交的臨床申請獲CDE承辦（1類新藥），且于2017年3月7日獲得臨床試驗批件。

2011年，從FDA與EMA獲得治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥資格。

2010年5月11日，手術(shù)無法切除的肝癌患者中比較Brivanib與安慰劑作為肝動脈化療栓塞輔助治療的隨機(jī)雙盲 III 期研究（CTR20131510, CA182-037, BRISK-TA、NCT00908752）在中國完成首例受試者入組（中國以外2009年8月完成首例受試者入組），但此試驗因未滿足主要療效終點于2012年8月28日終止（主動叫停）。

2010年5月19日，在無效或不耐受的晚期HCC的亞洲受試者中比較Brivanib和安慰劑的，隨機(jī)雙盲III 期研究（CTR20131509、CA182-047 、BRISK-PS、NCT01108705），在中國完成首例受試者入組。此試驗于2014年12月9日終止（主動叫停，雖然有觀察到10%的應(yīng)答率，但在主要終點OS上，試驗組與對照組無顯著差異）。

2009年及2011年，由百時美施貴寶在中國提交的臨床申請（進(jìn)口）獲CDE承辦，且后相繼獲批在中國開展臨床研究。

2008年5月，在加拿大開始一項對直腸癌的隨機(jī)臨床III研究（NCT00640471），以評估與Cetuximab聯(lián)合治療接受過化療的K-RAS野生型腫瘤患者的有效性等。該研究于2013年1月結(jié)束，但在2012年1月公布的數(shù)據(jù)顯示結(jié)果并不積極，后無更多進(jìn)展報道。

參考文獻(xiàn)

[1] 盤點2020年2月中國1類新藥臨床動態(tài)