6494-19-5 / 3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的制備

背景及概述^[1]

3-甲基-6-硝基-1H-吲唑是專利藥帕唑帕尼的重要中間體，帕唑帕尼是由葛蘭素史克公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細(xì)胞癌(一種在腎小管中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的腎癌類型)、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療。

目前該中間體的主要生產(chǎn)方法有傳統(tǒng)釜式亞硝酸鈉高溫重氮化環(huán)化反應(yīng)，以及有機(jī)亞硝酸酯重氮環(huán)化。

制備^[1]

采用微通道反應(yīng)器合成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的方法是按照下述步驟進(jìn)行：

步驟一、將2-乙基-5-硝基苯胺溶于乙酸中配成質(zhì)量濃度為22％溶液和質(zhì)量濃度為30％的亞硝酸鈉水溶液作為反應(yīng)物料，利用計(jì)量泵將反應(yīng)物料通入微通道反應(yīng)器中各直通道模塊中進(jìn)行預(yù)熱，通過流量控制2-乙基-5-硝基苯胺與亞硝酸鈉的摩爾比＝1:1.3，控制2-乙基-5-硝基苯胺的乙酸溶液流速：20mL/min，控制亞硝酸鈉水溶液流速：6.2mL/min，將2-乙基-5-硝基苯胺的乙酸溶液打入第一塊微通道模塊預(yù)熱模塊中，控制好溫度為45℃；2-乙基-5-硝基苯胺的乙酸溶液和亞硝酸鈉溶液分別用各自計(jì)量泵打入微混合器第二塊混合模塊內(nèi)進(jìn)行混合；

步驟二、繼續(xù)通過一系列增強(qiáng)傳質(zhì)型微通道模塊以及直流型微通道模塊，反應(yīng)過程完成后，反應(yīng)溫度為45℃，反應(yīng)停留時(shí)間為90s，產(chǎn)物從反應(yīng)器的出口流出；

步驟三、然后將產(chǎn)物預(yù)冷處理至10℃，再在攪拌下加入冰水中，過濾，濾餅經(jīng)冰水洗滌，加入到甲苯中打漿1個(gè)小時(shí)，甲苯洗滌2次后，烘干得到亮黃色固體3-甲基-6-硝基-1H-吲唑。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201811604916.2 一種微通道重氮反應(yīng)合成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的方法