64211-46-7 / 硝酸奧昔康唑說明書

背景及概述^[1][2]

硝酸奧昔康唑(Oxiconazole nitrate) 為咪唑類抗真菌藥，于1983 年由 FDA 批準(zhǔn)上市，具有廣譜抗真菌作用，對多種皮膚癬菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特別是對紅色毛癬菌顯示出很強的抗菌活性。硝酸奧昔康唑的抗真菌活性是通過抑制真菌細(xì)胞膜的重要組成部分麥角甾醇的生成而發(fā)揮作用的。

制備^[1]

文獻(xiàn)報道的硝酸奧昔康唑的合成方法主要有兩種:

(1) 以 1，3-二氯苯為起始原料，經(jīng)傅克?；?、N-烴基化、肟化、與 2，4-二氯氯芐反應(yīng)，成鹽 5 步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物硝酸奧昔康唑。該工藝具有原料易得、反應(yīng)條件溫和的優(yōu)點，但文獻(xiàn)報道的總收率較低，僅為 41. 8% ，并且咪唑的 N-烴化反應(yīng)時間長，成肟時使用溶劑毒性較大;

(2) 以鄰苯二甲酸酐和鹽酸羥胺為起始原料，與芐鹵反應(yīng)、 肼解、 成鹽得到中間體 O-芐氧基羥胺鹽酸鹽; 以1，3-二氯苯為起始原料，經(jīng)傅克?；?、N-烴基化得到 2-氯- 1-( 2，4-二氯苯基)乙酮; O-芐氧基羥胺鹽酸鹽再與 2-氯- 1-( 2，4-二氯苯基)乙酮反應(yīng)然后成鹽得到硝酸奧昔康唑。此法反應(yīng)路線長，原子利用率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。以上兩條合成路線均存在一定缺陷，因此，對硝酸奧昔康唑的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)十分必要。

李碩等在合成路線(1) 的基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝改進(jìn)，最終經(jīng) 4 步反應(yīng)得到硝酸奧昔康唑。改進(jìn)后的工藝與原工藝相比在以下方面得到了優(yōu)化:

①傅-克?；磻?yīng)在30 ℃、無溶劑條件下反應(yīng)，降低了反應(yīng)溫度，節(jié)約溶劑，降低成本;

②文獻(xiàn)中由中間體Ⅱ制備中間體Ⅲ為分步操作過程，本文經(jīng)改進(jìn)把這兩步操作合并為一步，采用”一釜法”合成， 簡化了操作過程和后處理步驟，同時使此步反應(yīng)收率由 77. 3% 提高到 89. 8% ，使之更適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體的工藝合成路線如下所示:

以 1，3-二氯苯為起始原料， 經(jīng)過傅克酰基化、N-烴基化、 肟化得到Ⅲ，Ⅲ再與 2，4-二氯氯芐反應(yīng)，最后與硝酸成鹽共 4 步得到最終產(chǎn)物硝酸奧昔康唑。熔點138～139 ℃(文獻(xiàn)值139 ～140.5℃)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6 ) ，δ: 14. 364 ( s，1H)，7.480～9. 088 ( m，8H，ArH，imidazole-H )，5.644( s，2H) ，5. 363 (s，2H) ; ESI-MS，m /Z: 430. 0［M + H ⁺］。該工藝過程革除了酰基化反應(yīng)的溶劑， 降低了成本，在 N-烴基化和肟化時采用一釜法操作，同時對反應(yīng)的物料摩爾比、投料順序、 堿的種類進(jìn)行了考察。優(yōu)化后硝酸奧昔康唑的總收率由 41. 8% 提高到70. 8% ，較原文獻(xiàn)提高 29. 0%。此工藝反應(yīng)條件溫和，收率較高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

用于治療由皮真菌、酵母菌及其它真菌引起的皮膚、指(趾)甲感染、由酵母菌(如念珠菌等)和革蘭氏陽性細(xì)菌引起的陰道感染和繼發(fā)性感染。

用法用量^[2]

用于成人及12歲以上兒童。局部外用，用藥前請清潔和干燥患處，然后將乳膏涂于患處及其周圍。具體用量如下：足癬、體癬：每日1-2次，療程2周；足 癬：每日1-2次，療程4周；糠 疹：每日1次，療程2周。

藥物相互作用^[2]

如其他藥物同時使用發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。

注意事項^[2]

1.避免接觸眼睛和其他黏膜(如口、鼻等)。

2.孕婦及哺乳期婦女慎用。

3.治療念珠菌病，需避免密封包扎，否則可促使致病菌生長。

4.用藥部位如有燒灼感、紅腫等情況應(yīng)停藥，并將局部藥物洗凈，必要時向醫(yī)師咨詢。

5.用于婦科疾病時：無性生活史的女性應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用；用藥期間注意個人衛(wèi)生，防止重復(fù)感染。

6.對該品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。

7.該品性狀發(fā)生改變時禁止使用。

8.請將該品放在兒童不能接觸的地方。

9.兒童必須在成人監(jiān)護下使用。

10.如正在使用其他藥品，使用該品前請咨詢醫(yī)師或藥師。

11.出現(xiàn)局部敏感或過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并及時咨詢醫(yī)生。

12.當(dāng)性伴侶被感染時也應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

13.該品為局部用藥，不得口服；如被意外大量口服，如需要可采用適當(dāng)?shù)奈概趴沾搿?/p>

14. 對硝酸咪康唑或該品其他成分過敏者禁用。

主要參考資料

[1]李碩,劉薇,李嬋,宋少潔,郭春.硝酸奧昔康唑的合成工藝改進(jìn)[J].精細(xì)化工,2016,33(01):71-73+97.

[2]硝酸奧昔康唑乳膏