64211-46-7 / 硝酸奧昔康唑說明書

背景及概述^[1][2]

硝酸奧昔康唑(Oxiconazole nitrate) 為咪唑類抗真菌藥，于1983 年由 FDA 批準上市，具有廣譜抗真菌作用，對多種皮膚癬菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特別是對紅色毛癬菌顯示出很強的抗菌活性。硝酸奧昔康唑的抗真菌活性是通過抑制真菌細胞膜的重要組成部分麥角甾醇的生成而發揮作用的。

制備^[1]

文獻報道的硝酸奧昔康唑的合成方法主要有兩種:

(1) 以 1，3-二氯苯為起始原料，經傅克?；?、N-烴基化、肟化、與 2，4-二氯氯芐反應，成鹽 5 步反應制得目標產物硝酸奧昔康唑。該工藝具有原料易得、反應條件溫和的優點，但文獻報道的總收率較低，僅為 41. 8% ，并且咪唑的 N-烴化反應時間長，成肟時使用溶劑毒性較大;

(2) 以鄰苯二甲酸酐和鹽酸羥胺為起始原料，與芐鹵反應、 肼解、 成鹽得到中間體 O-芐氧基羥胺鹽酸鹽; 以1，3-二氯苯為起始原料，經傅克?；?、N-烴基化得到 2-氯- 1-( 2，4-二氯苯基)乙酮; O-芐氧基羥胺鹽酸鹽再與 2-氯- 1-( 2，4-二氯苯基)乙酮反應然后成鹽得到硝酸奧昔康唑。此法反應路線長，原子利用率低，不利于工業化生產。以上兩條合成路線均存在一定缺陷，因此，對硝酸奧昔康唑的合成工藝進行改進十分必要。

李碩等在合成路線(1) 的基礎上進行工藝改進，最終經 4 步反應得到硝酸奧昔康唑。改進后的工藝與原工藝相比在以下方面得到了優化:

①傅-克酰化反應在30 ℃、無溶劑條件下反應，降低了反應溫度，節約溶劑，降低成本;

②文獻中由中間體Ⅱ制備中間體Ⅲ為分步操作過程，本文經改進把這兩步操作合并為一步，采用”一釜法”合成， 簡化了操作過程和后處理步驟，同時使此步反應收率由 77. 3% 提高到 89. 8% ，使之更適合工業化生產。具體的工藝合成路線如下所示:

以 1，3-二氯苯為起始原料， 經過傅克?；?、N-烴基化、 肟化得到Ⅲ，Ⅲ再與 2，4-二氯氯芐反應，最后與硝酸成鹽共 4 步得到最終產物硝酸奧昔康唑。熔點138～139 ℃(文獻值139 ～140.5℃)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6 ) ，δ: 14. 364 ( s，1H)，7.480～9. 088 ( m，8H，ArH，imidazole-H )，5.644( s，2H) ，5. 363 (s，2H) ; ESI-MS，m /Z: 430. 0［M + H ⁺］。該工藝過程革除了?；磻娜軇?降低了成本，在 N-烴基化和肟化時采用一釜法操作，同時對反應的物料摩爾比、投料順序、 堿的種類進行了考察。優化后硝酸奧昔康唑的總收率由 41. 8% 提高到70. 8% ，較原文獻提高 29. 0%。此工藝反應條件溫和，收率較高，具有良好的工業化應用前景。

臨床應用和適應癥^[2]

用于治療由皮真菌、酵母菌及其它真菌引起的皮膚、指(趾)甲感染、由酵母菌(如念珠菌等)和革蘭氏陽性細菌引起的陰道感染和繼發性感染。

用法用量^[2]

用于成人及12歲以上兒童。局部外用，用藥前請清潔和干燥患處，然后將乳膏涂于患處及其周圍。具體用量如下：足癬、體癬：每日1-2次，療程2周；足 癬：每日1-2次，療程4周；糠 疹：每日1次，療程2周。

藥物相互作用^[2]

如其他藥物同時使用發生藥物相互作用，詳情請咨詢醫師或藥師。

注意事項^[2]

1.避免接觸眼睛和其他黏膜(如口、鼻等)。

2.孕婦及哺乳期婦女慎用。

3.治療念珠菌病，需避免密封包扎，否則可促使致病菌生長。

4.用藥部位如有燒灼感、紅腫等情況應停藥，并將局部藥物洗凈，必要時向醫師咨詢。

5.用于婦科疾病時：無性生活史的女性應在醫師指導下使用；用藥期間注意個人衛生，防止重復感染。

6.對該品過敏者禁用，過敏體質者慎用。

7.該品性狀發生改變時禁止使用。

8.請將該品放在兒童不能接觸的地方。

9.兒童必須在成人監護下使用。

10.如正在使用其他藥品，使用該品前請咨詢醫師或藥師。

11.出現局部敏感或過敏反應，應立即停藥并及時咨詢醫生。

12.當性伴侶被感染時也應給予適當的治療。

13.該品為局部用藥，不得口服；如被意外大量口服，如需要可采用適當的胃排空措。

14. 對硝酸咪康唑或該品其他成分過敏者禁用。

主要參考資料

[1]李碩,劉薇,李嬋,宋少潔,郭春.硝酸奧昔康唑的合成工藝改進[J].精細化工,2016,33(01):71-73+97.

[2]硝酸奧昔康唑乳膏