基本特性
對氯碘苯(1-Chloro-4-iodobenzene)又名1-氯-4-碘苯、4-氯碘苯，其分子式為C6H4ClI，分子量為238.45，CAS號為637-87-6，其室溫下為白色至淡黃色晶體粉末，熔點53-54 ℃，沸點226-227 ℃。
合成方法[1]
文獻報道的合成對氯碘苯的方法主要有以下三種：(1)以對碘苯胺為原料經(jīng)氯化再脫胺得到，對碘苯胺價格昂貴，且總收率較低；(2)以對氯苯胺為原料經(jīng)疊氮化、碘甲烷碘代得產(chǎn)品，此過程中芳基疊氮烷操作危險易引起爆炸，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)以對氯苯胺為原料經(jīng)重氮化，碘代反應(yīng)得產(chǎn)品，由于副產(chǎn)物較多，需要柱色譜分離，操作復(fù)雜不易工業(yè)化。
應(yīng)用
對氯碘苯是同時含有兩種不同鹵素基團(氯、碘)的芳香族有機合成中間體，可以利用氯和碘的反應(yīng)活性不同的差別，與不同活性基團反應(yīng)合成多種取代官能團化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及材料等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，其合成與應(yīng)用極具研究價值。
（1）合成恩格列凈[2]
恩格列凈(Empagliflozin，EBI-10773)，CAS 號為：[864070-43-9]，中文化學名為:(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和禮來公司(Eli LillyCompany)聯(lián)合研發(fā)，于2014年8月獲得美國食品藥物管理局FDA認證，是FDA繼2013年3月29日批準強生制藥公司的卡格列凈(canagliflozin，Invokana)和2014年1月8日批準阿斯利康公司的達格列凈(dapagliflozin，F(xiàn)arxiga)之后，第3個具有抑制SGLT 2新作用機制的治療糖尿病新藥。
甘肅成紀生物藥業(yè)有限公司提供了一種以2,3,4,6?四?O?芐基?D?吡喃葡萄糖酸?1,5?內(nèi)酯和對氯碘苯為原料合成恩格列凈的方法，這種制備恩格列凈的新方法合成路線較短，反應(yīng)中所用到的物料均容易得到，中間體易純化，整個反應(yīng)過程操作簡單，總收率較高，而且此路線有利于環(huán)保，利于產(chǎn)業(yè)化。具體的合成路徑如下：
A）在堿作用下，以2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯為原料，制備式II所示的中間體(1-羥基-1-對氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，以下可簡稱為中間體II)，反應(yīng)式如式3所示。其中，所述堿優(yōu)選為正丁基鋰(n-BuLi)。所述2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯的摩爾比優(yōu)選為1：1～5：1，更優(yōu)選為(1.4～1.6)：1。所述正丁基鋰和對氯碘苯的摩爾比優(yōu)選為1：1～5：1，更優(yōu)選為(1.4～1.6)：1。
B）得到式II所示的中間體后，采用還原劑，通過還原反應(yīng)消除中間體II中異頭碳上的羥基，得到1-對氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，以下可簡稱為中間體III)，所述還原劑優(yōu)選為三乙基硅烷和三氯化鋁的混合物。
C）以(S)-3-苯氧基四氫呋喃和中間體III及多聚甲醛為原料，經(jīng)反應(yīng)，得到式IV所示的中間體(即芐基保護的恩格列凈，以下可簡稱為中間體IV)，再脫掉所述式IV所示的中間體上的芐基保護基，得到恩格列凈。反應(yīng)結(jié)束后，將得到的反應(yīng)液過濾，取濾液減壓濃縮，剩余物中加入乙酸異丙酯，溫度可升至45 oC，再冷卻至0 oC，析出固體，過濾，所得濾餅用乙酸異丙酯洗滌，經(jīng)干燥，得到呈白色固體狀的恩格列凈。
（2）合成2-甲基-2-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇[3]
2-甲基-2-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的英文化學名為2-(4-chlorophenyl)-2-methylpropane-1,3-diol，化學文摘(CAS)號2109-24-2，目前文獻中未發(fā)現(xiàn)該化合物的制備方法
南京優(yōu)氟醫(yī)藥科技有限公司提供了一種以對氯碘苯和丙二酸二乙酯為起始原料合成合成2-甲基-2-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。合成路徑如下圖所示：首先，對氯碘苯和丙二酸二乙酯經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制備生成化合物3；化合物3再與碘甲烷進行烷基化反應(yīng)，制得化合物4；化合物4和氫化鋁鋰反應(yīng)，得到2?甲基?2?(4?氯苯基)?1,3?丙二醇粗品；最后，2?甲基?2?(4?氯苯基)?1,3?丙二醇經(jīng)過重結(jié)晶工序，得到目標產(chǎn)物2?甲基?2?(4?氯苯基)?1,3?丙二醇。
參考文獻
[1] 郭敬, 白雪峰, 呂宏飛. 對溴碘苯的合成研究[J]. 化學與粘合, 2009(06):17-18.
[2] [中國發(fā)明專利] CN202010271660.9一種2-甲基-2-（4-氯苯基）-1,3-丙二醇的生產(chǎn)工藝.
[3] [中國發(fā)明專利] CN201610463222.6一種恩格列凈的合成方法.
