633328-33-3 / 3-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的制備和應用

背景及概述^[1]

3-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶是一種有機中間體，可由3-氟代-2-甲酰吡啶和肼反應制備得到。

制備^[1]

將3-氟代-2-甲酰吡啶(1.02克，8.15毫摩爾)和肼(2毫升)的混合物加熱到110℃。16小時之后，將反應混合物傾注到冰水上并用乙酸乙酯(3x50毫升)提取。用鹽水(100毫升)洗滌收集的有機層，干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮，產生一種暗褐色的油狀物。

LCMS：RT＝0.102分鐘，＞98％254納米，m/z＝120.2[M+H]+.

應用^[2-3]

報道一、

3-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶可用于制備具有下述結構的HDAC6抑制劑。

組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）通過去乙酰化修飾，在染色質重構，基因轉錄及蛋白質功能調控中起重要作用。最近研究表明，組蛋白去乙酰化酶6（histone deacetylases 6，HDAC6）參與腦損傷的發生發展，而HDAC6抑制劑不僅參與腦損傷后抗炎抗凋亡、促進神經再生等保護機制，還可誘發干細胞激活并向受損區域遷移，促進腦缺血區域神經和血管新生。

報道二、

3-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶可用于制備具有下述結構的RORγt抑制劑。

維甲酸相關孤核受體是甾類激素核受體超家族中的轉錄因子亞科。維甲酸相關孤核受體家族包括RORα、RORβ和RORγ，分別由不同的基因(RORA、RORB和RORC)編碼。維甲酸相關孤核受體含有四個主要結構域：N-端A/B結構域、DNA結合域、鉸鏈結構域和配體結合域。

維甲酸相關孤核受體γt(Retinoid-related orphan receptor gamma t,RORγt)是維甲酸相關孤核受體γ(Retinoid-related orphan receptor gamma,RORγ)的兩種同工型之一，亦可稱之為RORγ2。有研究表明，RORγt僅在淋巴譜系和胚胎淋巴組織誘導物細胞中表達(Sun et al.,Science 288:2369-2372,2000；Eberl et al.,Nat Immunol.5:64-73,2004)。RORγt作為輔助性T細胞(Th17)的特征性轉錄因子，對于Th17細胞分化都起著重要作用，是Th17細胞分化的關鍵調節劑。

參考文獻

[1] CN201180017221.4 作為親代謝性谷氨酸受體4(mGLuR4)變構增效劑的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、吡唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物，組合物，以及其治療神經學上的功能失調的方法

[2] [中國發明] CN202011624363.4 RORγt抑制劑及其制備方法和用途