625-36-5/3-氯丙酰氯的應用

背景及概述^[1][2]

3-氯丙酰氯是一種用途廣泛地精細化工中間體，主要用于農藥、醫藥等領域。 其合成方法主要采用3-氯丙酸經酰化反應而得，酰化試劑主要有光氣、氯化亞砜、 三氯化磷、三氯氧磷等；根據所用原料和工藝不同，3-氯丙酸主要有以下方法可得：丙酸通氯氣氯化，丙稀腈在鹽酸中加成水解，丙稀酸加成，丙酸在約20℃和紫外線照射下氯化得3-氯丙酸，其中2-氯丙酸和3-氯丙酸約 各占50％，收率低下。向熱鹽酸中加入丙稀腈，回流反應，經冷卻、過濾、萃取、洗滌、蒸餾得3-氯 丙酸，但反應周期長，操作煩瑣，三廢多。酰化采用的試劑主要有光氣、氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷，其中光氣價格 昂貴，且不能普遍采用；氯化亞砜有大量的三氧化硫產生，對環境污染較大；三氯 氧磷雖然價格低廉、易于操作，但沸點較高，與產物難以分離。因此需要一種操作簡便，收率高，對環境影響小，能實現工業化生 產的3-氯丙酰氯的制取方法。

應用^[2-6]

3-氯丙酰氯是一種用途廣泛地精細化工中間體，主要用于農藥、醫藥等領域。其應用舉例如下：

1. 合成2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物。所述方法包括以下步驟：將結構為式(II)所示的苯取代物和AlCl3/NaCl混合，攪拌下滴加3-氯丙酰氯，一步反應得到2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物；其中，R1，R2為H原子、鹵素原子、C1~C10的烷基、甲氧基、乙氧基或氨基；在0~40℃下滴加3-氯丙酰氯，控制溫度為0~60℃并保持時間為0.5~3h，發生付克酰基化反應，升溫到150~200℃保持時間為0.5~4h，發生環化反應，將環化反應產物進行水解，水解溫度為50~100℃。本發明將兩步反應并作一鍋法，從而減少中間體的純化、干燥、包裝，避開了過敏可能性，減少了催化劑的使用量，降低了生產成本，減少了環境污染。

2. 合成L-肌肽。該方法是將3-氯丙酸溶解于有機溶劑中通過酰氯化試劑轉化為對應的3-氯丙酰氯；三甲基硅烷保護的L-組氨酸與3-氯丙酰氯縮合得到對應的酰胺產物；用水或堿性溶液脫去保護基，得到中間產物；中間產物氨解后得到L-肌肽粗品；粗品經純化，得到L-肌肽成品。該合成方法原料消耗低，反應步驟短，廢棄物少，收率高，得到不含肼的高品質L-肌肽，能滿足工業化生產的需求。

3. 合成種度洛西汀，包括如下步驟：將噻吩與2-乙酰噻吩置于反應器內，并將反應器內的溫度升高至70-90攝氏度，再加入3-氯丙酰氯，并在手性酸的作用下進行反應，生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮，并且向其中緩慢添加氫化硼鈉，從而得到3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇，再次向3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇內添加混合溶液，向混合物A中通入1-氟萘，并將溫度降至40-60攝氏度的條件下攪拌10-20min后進行分層，將向其中置入強堿進行洗滌，利用無水硫酸鈉對其進行干燥。該操作簡單反應收率高，適合于大規模的工業化生產，且生產安全性高，還能夠保證度洛西汀的純度。

4. 合成西洛他唑。其包括如下步驟：步驟1：在有溶劑或無溶劑存在下，4-甲氧基苯胺和3-氯丙酰氯反應，TLC檢測反應完成后，向體系中加入三氯化鋁，升溫反應1-16h，得到6-羥基-3，4-二氫喹啉-2-酮；步驟2：在堿存在下，將步驟(1)得到的6-羥基-3，4-二氫喹啉-2-酮與5-(4-氯丁基)-1-環己基四氮唑在正丙醇中加熱反應，即得到所述西洛他唑。采用上述方法，可以獲得高純度的西洛他唑，整條合成路線步驟少，收率高，成本低，廢水少，適用于工業化生產。

5. 制備阿立哌唑中間體7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹諾酮，向間氨基苯酚與碳酸氫鈉的混合物中加入溶劑乙酸乙酯，室溫攪拌下滴加3-氯丙酰氯得到阿立哌唑中間體I3-氯-N-(3-羥基苯基)丙酰胺；在加熱條件及三氯化鋁和N，N-二甲基乙酰胺存在下，3-氯-N-(3-羥基苯基)丙酰胺進行分子內付克烷基化反應合環得到目標產物7-羥基-3，4-二氫-2(1H)喹諾酮。

制備 ^[1，7]

方法1：3-氯丙酰氯的制取方法，采用3-氯丙酸經三氯化磷酰化反應制得，具體為：在1000ml反應釜中裝置攪拌器、溫度計、放空口(尾氣吸收)、氣體導入管，加入600g(含量為99％)丙稀酸，0.6g對苯二酚，冷卻至15℃，開始通入干燥氯化氫，通氣過程中控溫范圍為20℃～25℃，共通入氯化氫氣體約 300g，取樣分析，3-氯丙酰氯含量為98％，得率95％以上。三氯化磷與3-氯丙酸的比例為0.5∶1～3∶1(克分子比，下同)，較佳比例 為1∶1～2∶1；溫度范圍50℃～90℃，其中最佳溫度為70℃～75℃；本反應時間 較短，其過程采用色譜跟蹤。3-氯丙酸采用干燥氯化氫與丙稀酸加成而得，干燥氯化氫與丙稀酸的比例 為0.5∶1～1.5∶1，最佳比例為1∶1～1.2∶1；氯化氫與丙稀酸加成，生成3-氯丙 酸，具有收率高，操作簡便，無污染等特點，適宜工業化生產。

方法2：由丙烯酸、鹽酸和二氯亞砜在常溫常壓條件下合成3-氯丙酰氯。具體步驟為：500 mL 三口瓶中，加入70 mL 丙烯酸，135 g 氯化銨，120 mL 濃H2SO4 用做溶劑，攪拌下加熱，反應溫度控制在50℃左右。滴加120 mL 鹽酸，5 h 加畢，再反應1 h。用750 mL 苯萃取，然后減壓蒸餾進行純化，得到3-氯丙酸約140 g。向3- 氯丙酸滴加120 mL 二氯亞砜，保持原反應溫度，3 h 加畢，再反應1 h。然后減壓蒸餾，收集0.066×105Pa( 68～70℃) 的餾分為3-氯丙酰氯175 g。

主要參考資料

[1] CN00119049.03-氯丙酰氯的制取方法

[2] CN201610886389.3一種L-肌肽的合成方法

[3] CN201110288317.6一種制備2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物的方法

[4] CN201710581321.9一種西洛他唑的制備方法

[5] CN201710429148.0一種度洛西汀的制備工藝

[6] CN201410548838.47-羥基-3，4-二氫-2-(1H)喹諾酮的制備方法

[7] 3-氯丙酰氯合成方法的研究